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Densidade-AM 218 - História

Densidade-AM 218 - História

Densidade

Proximidade ou compactação.

(AM-218: dp. 530; 1. 184'6 "; b. 33 '; dr. 9'9"; s. 16
k .; cpl. 104; uma. 1 3 "; cl. Admirável)

Densidade (AM-218; foi lançado em 6 de fevereiro de 1944 pela Tampa Shipbuilding Co., Inc., Tampa, Flórida; patrocinado pela Srta. M. Farmwald; e encomendado em 15 de junho de 1944, Tenente Comandante RR Forrester, Jr., USNR, no comando . Ela foi reclassificada como MSF-218, 7 de fevereiro de 1965.

Density chegou a San Diego em 23 de setembro de 1944 para servir como navio de treinamento para o Small Craft Training Center em Terminal Island, até 2 de fevereiro de 1946, quando navegou para Pearl Harbor e Ulithi.

A densidade saiu de Ulithi em 19 de março de 1945 para varrer as minas preparatórias para a invasão de Okinawa em 1º de abril. Patrulhando Okinawa para sua captura e ocupação, Density disparou contra o inimigo em vários ataques suicidas. Em 6 de abril, ela espirrou em vários da enorme força kamikaze que atingiu a Frota, então ajudou Rodman (DMS-21), pegando 16 de seus sobreviventes e rebocando-a para Kerama Retto. No dia 22, ela atingiu um atacante inimigo que passou por sua ponte por apenas 3 metros, então resgatou três sobreviventes de sherwood (DD-520) antes de retomar sua patrulha. Cinco dias depois, ela recuperou o corpo de um oficial inimigo de um avião que havia derrubado e, assim, obteve valioso material de inteligência, incluindo um livro de códigos secretos e fotografias. Enquanto varria as minas, ela afundou um barco suicida inimigo em Naha em 4 de maio.

Density partiu de Okinawa no dia 4 de julho para se juntar a um grupo de caça-minas que apoiava os ataques da Frota 3D contra a terra natal japonesa. De 9 a 28 de agosto, ela esteve na baía de San Pedro, Leyte, para uma breve revisão, e em 8 de setembro saiu de Okinawa para varrer minas em águas japonesas. Ela permaneceu no Extremo Oriente em serviço de ocupação até 20 de novembro, quando navegou para a costa oeste, chegando a San Diego em 19 de dezembro. Em 29 de janeiro de 1946, ela chegou a Galveston, Texas, para prestar serviços à frota de reserva em Orange, Texas, e foi colocada em comissão na reserva em 14 de maio de 1946. A densidade foi desativada lá em 3 de março de 1947.

Density recebeu três estrelas de batalha pelo serviço prestado na Segunda Guerra Mundial.


Densidade-AM 218 - História

(AM - 218: dp. 530 l. 184'6 "b. 33 'dr. 9'9" s. 15 k. Cpl. 104 a. 1 3 "cl. Admirável)

& # 9 Density (AM-218) foi lançado em 6 de fevereiro de 1944 pela Tampa Shipbuilding Co., Inc., Tampa, Flórida, patrocinado pela Srta. M. Farmwald e comissionado em 15 de junho de 1944, Tenente Comandante RR Forrester, Jr., USNR, em comando. Ela foi reclassificada como MSF-218, 7 de fevereiro de 1955.

& # 9 Density chegou a San Diego em 23 de setembro de 1944 para servir como navio de treinamento para o Small Craft Training Center em Terminal Island, até 2 de fevereiro de 1945, quando navegou para Pearl Harbor e Ulithi.

& # 9 A densidade partiu de Ulithi em 19 de março de 1945 para varrer as minas preparatórias para a invasão de Okinawa em 1º de abril. Patrulhando Okinawa para sua captura e ocupação, Density disparou contra o inimigo em vários ataques suicidas. Em 6 de abril, ela espirrou em vários da enorme força kamikaze que atingiu a Frota, então ajudou Rodman (DMS-21), pegando 16 de seus sobreviventes e rebocando-a para Kerama Retto. No dia 22, ela atingiu um atacante inimigo que passou por sua ponte por apenas 3 metros, então resgatou três sobreviventes de Isherwood (DD-520) antes de retomar sua patrulha. Cinco dias depois, ela recuperou o corpo de um oficial inimigo de um avião que havia derrubado e, assim, obteve valioso material de inteligência, incluindo um livro de códigos secretos e fotografias. Enquanto varria minas, ela afundou um barco suicida inimigo em Naha em 4 de maio.

& # 9 Density partiu de Okinawa em 4 de julho para se juntar a um grupo de caça-minas que apoiava os ataques da Frota 3D contra a terra natal japonesa. De 9 a 28 de agosto, ela esteve na baía de San Pedro, Leyte, para uma breve revisão, e em 8 de setembro saiu de Okinawa para varrer minas em águas japonesas. Ela permaneceu no Extremo Oriente em serviço de ocupação até 20 de novembro, quando navegou para a costa oeste, chegando a San Diego em 19 de dezembro. Em 29 de janeiro de 1946, ela chegou a Galveston, Texas, para prestar serviços à frota de reserva em Orange, Texas, e foi colocada em comissão na reserva em 14 de maio de 1946. A densidade foi desativada lá em 3 de março de 1947.

& # 9 Density recebeu três estrelas de batalha pelo serviço prestado na Segunda Guerra Mundial.

& # 9 [Nota do transcritor do Sr. John S. Platt: Em fevereiro de 1955, o Density foi vendido pela Marinha dos Estados Unidos para ser usado como um navio de carga grego e renomeado como Manoula. Em 1964, ela foi apreendida em Miami pelo não pagamento das taxas portuárias.

& # 9Ela foi comprada em setembro de 1964 e renomeada MV Galaxy. Ela tinha um transmissor RCA de 50 quilowatts instalado e um mastro de 212 pés erguido atrás do funil. Ela partiu de Miami em 22 de outubro de 1964 para a Inglaterra via Porto Rico e Madeira. O navio chegou ao estuário do Tâmisa em 19 de novembro de 1964. Ela começou a transmitir como Radio London, uma estação comercial offshore, em 23 de dezembro de 1964. Ela continuou a transmitir até 14 de agosto de 1966, quando o governo britânico promulgou uma legislação proibindo cidadãos britânicos de trabalhar para o estação ou o fornecimento.

& # 9Em 19 de agosto, ela partiu para Hamburgo, onde permaneceu até 1970 e foi vendida como sucata. Ela permaneceu em Hamburgo até 1975, quando foi transferida para o estaleiro e porto de Howaldswerke-Deutsche Werft em Kiel. Em 1979, ela afundou e ficou no fundo do poço até agosto de 1986, quando um lobby conservacionista convenceu as autoridades a levantá-la devido a preocupações com a poluição. Ela foi criada e movida para terra firme, onde foi abandonada.]


Densidade USS (AM-218) ->

Okr & # x119t zosta & # x142 zwodowany 6 lutego 1944 w stoczni Tampa Shipbuilding Co., Inc. w Tampa, matk & # x105 chrzestn & # x105 por & # x142a M. Farmwald. Jednostka wesz & # x142a do s & # x142u & # x17Cby 15 czerwca 1944, pierwszym dow & # xF3dc & # x105 zosta & # x142 Tenente Comandante R. R. Forrester, Jr., USNR. Okr & # x119t zosta & # x142 przeklasyfikowany na MSF-218 7 lutego 1955.

Bra & # x142 udzia & # x142 w dzia & # x142aniach II wojny & # x15Bwiatowej. Oczyszcza & # x142 z min wody Dalekiego Wschodu po wojnie. W lutym 1955 sprzedany, mia & # x142 d & # x142ug & # x105 s & # x142u & # x17Cb & # x119 w cywilu. Od 1964 jako MV & quotGalaxy & quot by & # x142 platform & # x105 dla brytyjskiej pirackiej stacji radiowej Wonderful Radio London nadaj & # x105cej spoza w & # xF3d terytorialnych kraju.


Radio Caroline (1983 e # 82111991)

Enquanto atracado no pátio do disjuntor de Cairnryan, Ross Revenge foi considerada adequada para uso no projeto Radio Caroline. Como resultado, Ernst Kunz da Áustria, um diretor da Seamore Company, Liechtenstein comprou Ross Revenge para & # 16328,500. O navio foi posteriormente registrado no Panamá para Grothan Steamship Line, SA Panamá. [3] É importante notar que Seamore e Grothan foram fortemente influenciados por Ronan O'Rahilly.

Em abril de 1981, Ross Revenge foi rebocado do pátio das demolições de Cairnryan e chegou a Solares cinco dias depois. No outono, começou o trabalho de convertê-la em uma nave de rádio em funcionamento. Seu mastro transmissor, a 300 e # 160 pés (91 e # 160 m) acima do nível do mar, era o mastro mais alto já instalado em um navio.

Ross Revenge zarpa

Às 15:00 de 4 de agosto de 1983, MV Ross Revenge zarpou sob o comando do capitão Martin Eve. Problemas com os motores obrigaram o navio a ser rebocado até o ancoradouro. Em 8 de agosto de 1983, Ross Revenge lançou âncora em Kentish Knock. No dia seguinte, foi feito um teste de transmissão em 963 kHz, algum tempo depois do qual Ross Revenge ancoragem deslocada para Knock John Deep.

Em 20 de janeiro de 1984, Ross Revenge perdeu a âncora e foi levado para o sul em um banco de areia 2 milhas (3,2 e # 160 km) em águas britânicas, e as transmissões foram interrompidas. As transmissões foram retomadas dois dias depois, quando ela voltou ao ancoradouro. Em 3 de março, uma tempestade de força doze exigiu o arrastamento da âncora de emergência. Um novo sistema de âncora foi instalado e operacional dois dias depois.

Em 10 de junho de 1987, a Radio Caroline fechou para "manutenção" às 07:00 na verdade, Ross Revenge navegou para uma nova posição perto de South Falls Head, em antecipação ao próximo Territorial Sea Act [4] que estendeu as águas territoriais britânicas para 12 milhas (19 e # 160 km) (de 3 milhas (4,8 e # 160 km)). O anúncio foi feito quando as transmissões foram retomadas às 16:54 daquele dia.

Logística

Desde o início da Radio Caroline, pequenas embarcações originárias da costa inglesa trouxeram jornais, discos, tripulação e DJs para Ross Revenge. Diesel foi trazido semanalmente de Nieuwpoort via Zeemeeuw, contratado em 1984. Durante e após o "Eurosiege" de 1985, no qual o caça-minas naval holandês HNLMS & # 160 Makkum estava ancorado perto Ross Revenge, o capitão de Zeemeeuw considerou muito arriscado continuar transportando combustível, e assim a Rádio Monique passou a usar Poolster, novamente operando de Nieuwpoort. Em 1987, eles passaram a usar o Bellatrix, operando fora de Dunquerque.

Em 6 de novembro de 1988, dois novos mastros aéreos foram retirados para o Ross Revenge. Em 4 de janeiro de 1989 foram levados a bordo para dar ao navio o máximo de estabilidade possível durante a montagem dos novos mastros transmissores. Em 12 de fevereiro, o mastro dianteiro foi reconstruído em uma seção e a antena de ondas curtas foi restaurada. Os trabalhos nos dois novos mastros continuaram até maio.

Ataque armado

Em 19 de agosto de 1989, representantes armados do governo holandês embarcaram Ross Revenge. Volans, um rebocador da Polícia Aquática Holandesa, continha um grupo de embarque de cerca de 30 homens armados, incluindo funcionários holandeses, britânicos, franceses e belgas. O grupo de embarque removeu o equipamento do estúdio, discos e fitas. O conjunto aéreo foi retirado, partes do transmissor foram removidas e outros componentes foram esmagados com marretas.

A equipe e os DJs estavam determinados a manter a estação no ar, apesar da invasão, e em 1º de outubro a estação foi reaberta com baixa potência, usando um transmissor improvisado e um novo equipamento de estúdio. As transmissões foram inicialmente com baixa potência e a estação sofreu falhas de equipamento e apagões temporários, mas nos meses seguintes os problemas técnicos foram resolvidos e a potência do transmissor foi aumentada.

Abandono e retomada

No final de novembro de 1990, Ross Revenge sofreu uma falha de energia, que resultou no navio ficar apagado por várias noites. A Trinity House avisou a estação que o navio deve ser iluminado durante as horas de escuridão, para cumprir os regulamentos marítimos. Como Ross Revenge estava com pouco combustível e os geradores principais tinham falhado devido ao desuso, um pequeno gerador a gasolina estava sendo usado para abastecer o navio. Durante a força de nove tempestades em 10 de dezembro Ross Revenge sofreu outra falha de energia, o pequeno gerador a gasolina tendo sido jogado ao redor do convés, e os suprimentos de gasolina tendo sido arrastados pelas ondas. A tripulação ligou para o escritório da estação, que por sua vez ligou para a Guarda Costeira de Dover. A guarda costeira contatou o navio e um helicóptero foi enviado às 23h. Às 23:45 Ross Revenge foi completamente evacuado.

No dia seguinte, a tripulação do navio Trinity House Patricia embarcado Ross Revenge, verificou as provisões e as condições gerais do navio e depois saiu. Ao amanhecer, a Guarda Costeira de Dover relatou que Ross Revenge foi abandonado. Rádio North Foreland e outras estações costeiras emitiram relatórios de hora em hora avisando os navios de navegação que Ross Revenge estava sem tripulação e sem iluminação. Em 14 de dezembro, foi feita uma tentativa de embarque bem-sucedida e, aproximadamente às 11:00, Peter Chicago (engenheiro principal) recuperou o controle da Ross Revenge. Ele foi acompanhado por Tony Collis, que avisou Chicago sobre rumores de rebocadores estrangeiros a caminho de reivindicar Ross Revenge para salvamento.


Se o teste mostrar que você tem colesterol alto, pergunte ao seu médico essas perguntas na próxima consulta.

1. Quais são os perigos de ter colesterol alto? Podem surgir outros problemas?

2. O que pode ter causado o aumento do meu colesterol? É herdado?

3. O que posso fazer em casa ou na vida para reduzir o colesterol?

4. O medicamento é necessário? Existem tratamentos alternativos?

5. Se o medicamento for necessário, como o medicamento funciona?

6. Por quanto tempo posso tomar o remédio? Quais são os efeitos colaterais? O uso de longo prazo é prejudicial?

7. Como os exercícios podem ajudar a diminuir meu colesterol?

8. Onde posso aprender mais sobre como viver com o colesterol alto?

9. Que mudanças devo fazer na maneira como me alimento?

10. Com que frequência preciso verificar meu nível de colesterol?

Fontes

Cleveland Clinic: "Heart and Vascular Health & Prevention," "Metabolic Syndrome," The Cleveland Clinic Heart Center.

American Heart Association: "Triglycerides: Frequently Asked Questions," "Triglycerides", "About Metabolic Syndrome."

Talayero, B. Current Cardiology Reports, dezembro de 2011.

Palo Alto Medical Foundation, Dietary Guidelines for Reducing Triglycerides. "

University of Massachusetts Medical School, "O que você pode fazer para reduzir seus triglicerídeos."

National Heart Lung & Blood Institute, "High Blood Cholesterol: What You Need to Know."


História da Cidade

Os índios Ohlone foram os primeiros residentes conhecidos das colinas de Los Altos. Eles faziam parte de um grupo de nativos americanos que outrora habitava pequenas aldeias em todo o vale de Santa Clara. As colinas Los Altos e Los Altos foram comprovadas como locais das primeiras aldeias Ohlone. Em 1955, restos mortais de índios e artefatos como morteiros e pilões foram encontrados na propriedade Peck, a leste de Moody Road. Em 1964, os desenvolvedores em O & rsquoKeefe Lane desenterraram mais restos mortais e artefatos. Ainda mais tarde, em 1970, um vilarejo Ohlone e um cemitério de grande importância vieram à luz na propriedade Costello em O & rsquoKeefe Lane, estimulando o estudo arqueológico pelo Foothill College e outros. Desde então, outros montes e locais de vilas foram escavados ao longo dos riachos Permanente e Matadero.

Duas grandes concessões de terras hispano-mexicanas compreendem as colinas de Los Altos: Rancho La Purissima Concepcion, 4.436 acres concedidos aos nativos americanos Jose Gorgonio e seu filho Jose Ramon em 1840 e vendidos a Juana Briones de Miranda em 1844 por US $ 300 e Rancho San Antonio , 4.438 acres concedidos a Juan Prado Mesa. Adobe Creek era a linha de fronteira dos 2 ranchos. As famílias Briones e Mesa eram amigáveis ​​e tornaram-se parentes quando dois dos homens Mesa se casaram com duas mulheres Briones.

Em 1855, Juana Briones vendeu 3.000 acres para Martin Murphy, fundador da cidade de Sunnyvale, que anteriormente havia arrendado suas terras para pastagem de gado. Murphy deu 2.800 acres para sua filha, Elizabeth Yuba, quando ela se casou com William Taaffe, um próspero comerciante de São Francisco. Eles construíram uma casa no que hoje é o campus do Foothill Community College e tiveram 4 filhos: William, Martin e as filhas gêmeas Mary e Mathilda. Alguns dos descendentes de Taaffe ainda residem nas colinas de Los Altos. Os 2 grandes ranchos foram parcelados e vendidos como ranchos menores para pastagem de gado e vinhas, principalmente de uvas Zinfandel. Muitos vinicultores italianos e franceses viveram em Purissima Road até que uma praga destruiu os vinhedos na virada do século. Logo depois, floresceram pomares de damascos, ameixas e ameixas.


Prevenção da Osteoporose

A prevenção primária da osteoporose começa na infância. Os pacientes requerem ingestão adequada de cálcio, ingestão de vitamina D e exercícios com levantamento de peso. Além disso, a prevenção da osteoporose tem dois componentes: modificação do comportamento e intervenções farmacológicas.

A National Osteoporosis Foundation especifica que os seguintes comportamentos devem ser modificados para reduzir o risco de desenvolver osteoporose [4]:

Os pacientes devem ser aconselhados sobre a cessação do tabagismo e moderação do consumo de álcool. Exercícios regulares de levantamento de peso e fortalecimento dos extensores das costas ajudam a retardar a perda óssea. Em um estudo que encontrou osteopenia em mais de um quarto dos homens e mulheres no início da meia-idade, houve uma correlação negativa entre exercícios e DMO nos homens, apesar dos níveis relativamente altos de exercício, mas a maioria dos homens no estudo relatou o ciclismo como seu exercícios preferidos, em vez de atividades com levantamento de peso, como caminhar ou correr. [76]

Pacientes que apresentam distúrbios ou tomam medicamentos que podem causar ou acelerar a perda óssea devem garantir a ingestão adequada de cálcio e vitamina D e, em alguns casos, tratamento farmacológico. [239] Os métodos de prevenção farmacológica incluem suplementação de cálcio e administração de raloxifeno ou bifosfonatos (alendronato ou risedronato). Os bisfosfonatos devem ser considerados agentes de primeira linha para a prevenção da osteoporose. [240]

Em 2017, o American College of Rheumatology publicou recomendações revisadas para a prevenção e o tratamento da osteoporose induzida por glicocorticoides. As recomendações incluem a otimização da suplementação de cálcio e vitamina D e modificações no estilo de vida para todos os adultos em tratamento de longo prazo com glicocorticoides (≥2,5 mg / dia de prednisona por ≥3 meses). Além disso, é recomendada a categorização dos pacientes por risco de fratura (usando o escore FRAX ajustado para o uso de glicocorticoides). A farmacoterapia de primeira linha para pacientes com risco de fratura moderado a alto é um bifosfonato oral, que é preferido pela segurança, custo e devido à falta de evidência de benefícios antifratura superiores de medicamentos alternativos. Outros tratamentos farmacológicos recomendados, se os bifosfonatos orais não forem apropriados, incluem (em ordem de preferência): bisfosfonatos IV, teriparatida, denosumabe e raloxifeno. [12]

A terapia com estrogênio-progestina não é mais considerada uma abordagem de primeira linha para o tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa, porque tem sido associada a um risco aumentado de câncer de mama, acidente vascular cerebral, tromboembolismo venoso e talvez doença coronariana. O estrogênio agora é recomendado apenas se as pacientes também buscam alívio dos sintomas da pós-menopausa.

O monitoramento regular pode ser útil. A densitometria óssea periódica auxilia no diagnóstico da osteoporose na fase inicial e auxilia na prevenção de fraturas. De acordo com a National Osteoporosis Foundation, a avaliação periódica da DMO é a melhor maneira de monitorar a densidade óssea e o risco futuro de fratura. [4] No entanto, há uma controvérsia considerável sobre a frequência de repetição das medidas de DMO, particularmente em mulheres na pós-menopausa com uma DMO basal normal. [241]


Densidade-AM 218 - História

Esta estrutura de placa de licença USS Density AM-218 é orgulhosamente feita nos EUA em nossas instalações em Scottsboro, Alabama. Cada uma de nossas armações MilitaryBest US Navy apresenta tiras de alumínio poli revestido superior e inferior que são impressas por sublimação, o que dá a essas armações militares de automóveis de qualidade um belo acabamento de alto brilho.

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Estudos de Modelagem e Docking de CASR Envolvidos na Osteoporose

Sobre o autor: Sr. Naresh. M. Reddy
PG Diploma (Quiminformática),
Nizam College, Osmania University
Hyderabad.

Resumo
O ranelato de estrôncio oral é um tratamento oral alternativo, pertencente a uma classe de medicamentos chamados agentes ósseos de dupla ação. O objetivo desta investigação foi caracterizar e determinar o efeito do ranelato de estrôncio no receptor sensor de cálcio (CASR), que é uma importante proteína envolvida na osteoforese. A modelagem de homologia de CASR foi realizada com base na estrutura cristalina do 2E4U (Cadeia A) usando o software Modeller. Com o auxílio dos métodos de mecânica molecular e dinâmica molecular, o modelo final é obtido e posteriormente avaliado por procheck e verificação de programas gráficos 3D, que mostraram que o modelo final refinado é confiável. Com este modelo, um estudo de docking flexível de CASR com um grupo de ácidos ranélicos foi selecionado a partir de publicações anteriores. Os resultados indicaram que VAL1, SER18, SER2, GLU241 em CASR são importantes resíduos determinantes na ligação, pois possuem forte ligação de hidrogênio com ácidos ranélicos. Essas interações de ligação de hidrogênio desempenham um papel importante para a estabilidade do complexo. Entre os 15 compostos, o 6º apresentou o melhor resultado de docking. Nossos resultados podem ser úteis para futuras investigações experimentais.

Referência ID: FARMATUTOR-ART-1103

Introdução
A osteoporose é uma doença caracterizada por baixa massa óssea e perda de tecido ósseo que pode levar a ossos frágeis e frágeis. Se você tem osteoporose, o risco de fratura óssea (ossos quebrados) é maior, principalmente no quadril, na coluna e no pulso (1).

A osteoporose é frequentemente considerada uma condição que as mulheres idosas frágeis desenvolvem. No entanto, os danos da osteoporose começam muito mais cedo na vida. Como o pico de densidade óssea é atingido por volta dos 25 anos de idade, é importante construir ossos fortes nessa idade, para que continuem fortes mais tarde na vida. A ingestão adequada de cálcio é uma parte essencial da construção de ossos fortes.

Nos Estados Unidos, quase 10 milhões de pessoas já têm osteoporose. Outros 18 milhões de pessoas têm baixa massa óssea, o que aumenta o risco de desenvolver osteoporose. À medida que nossa população envelhece, esses números aumentam. Cerca de 80% das pessoas com osteoporose são mulheres. De pessoas com mais de 50 anos de idade, prevê-se que uma em cada duas mulheres e um em cada oito homens tenham uma fratura relacionada à osteoporose durante a vida (2).

De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a prevalência de osteoporose entre mulheres brancas dos EUA após a menopausa é estimada em 14% nas idades de 50-59 anos, 22% nas de 60-69 anos, 39% nas de 70-79 anos anos de idade e 70% nas pessoas com 80 anos ou mais. Risco significativo foi relatado em pessoas de todas as origens étnicas. Grupos raciais brancos e asiáticos, no entanto, estão em maior risco (3).

Sintomas de osteoporose
No início do curso da doença, a osteoporose pode não causar sintomas. Mais tarde, pode causar uma dor incômoda nos ossos ou músculos, principalmente na lombalgia ou no pescoço.

Mais tarde, no curso da doença, dores agudas podem surgir repentinamente. A dor pode não irradiar (espalhar-se para outras áreas), pode ser agravada por atividades que aumentem o peso da área, pode ser acompanhada de sensibilidade e geralmente começa a diminuir em uma semana. A dor pode durar mais de três meses (4).

Pessoas com osteoporose podem nem se lembrar de uma queda ou outro trauma que possa causar uma fratura óssea, como na coluna vertebral ou no pé. As fraturas por compressão da coluna vertebral podem resultar em perda de altura com uma postura curvada (chamada de corcunda de uva).

Fraturas em outros locais, geralmente no quadril ou nos ossos do punho, geralmente resultam de uma queda.

A osteoporose é caracterizada por baixa massa óssea e deterioração do tecido ósseo. A osteoporose é frequentemente conhecida como o ladrão silencioso porque a perda óssea ocorre sem sintomas. A osteoporose verdadeira causa dor óssea e / ou fraturas espontâneas da coluna vertebral, quadril e punho.

A osteoporose geralmente é assintomática até o desenvolvimento da fratura. Idosos com fratura, especialmente fratura espontânea da coluna, punho ou fêmur devem ser investigados para osteoporose

Prevalência
Uma em cada quatro mulheres com mais de 50 anos tem osteoporose. Um em cada oito homens com mais de 50 anos também tem a doença. No entanto, a doença pode atacar em qualquer idade. Mais mulheres morrem a cada ano como resultado de fraturas osteoporóticas do que de câncer de mama e de ovário combinados. Uma mulher de cinquenta anos tem pelo menos 40 por cento de risco de uma fratura osteoporótica durante o resto de sua vida. Até 20 por cento dos indivíduos que fraturam o quadril morrem como resultado de complicações. Cinquenta por cento dos que sobrevivem permanecem permanentemente incapacitados (6).

Causas, incidência e fatores de risco
A osteoporose é o tipo mais comum de doença óssea.

Os pesquisadores estimam que cerca de 1 em cada 5 mulheres americanas com mais de 50 anos tem osteoporose. Cerca de metade de todas as mulheres com mais de 50 anos terá uma fratura no quadril, punho ou vértebra (ossos da coluna).

A osteoporose ocorre quando o corpo não consegue formar osso novo em quantidade suficiente, quando muito osso velho é reabsorvido pelo corpo, ou ambos.

O cálcio e o fosfato são dois minerais essenciais para a formação normal dos ossos. Durante a juventude, seu corpo usa esses minerais para produzir ossos. Se você não receber cálcio suficiente ou se seu corpo não absorver cálcio suficiente da dieta, a produção óssea e os tecidos ósseos podem ser prejudicados.
Conforme você envelhece, o cálcio e o fosfato podem ser reabsorvidos de volta ao corpo a partir dos ossos, o que enfraquece o tecido ósseo. Isso pode resultar em ossos quebradiços, frágeis e mais sujeitos a fraturas, mesmo sem lesão (7).

Normalmente, a perda ocorre gradualmente ao longo dos anos. Muitas vezes, uma pessoa terá uma fratura antes de saber que a doença está presente. No momento em que ocorre uma fratura, a doença está em seus estágios avançados e os danos são graves.

As principais causas da osteoporose são a queda do estrogênio nas mulheres na época da menopausa e a queda da testosterona nos homens. Mulheres com mais de 50 anos e homens com mais de 70 anos apresentam maior risco de osteoporose (8).

Outras causas incluem:
• Estar confinado a uma cama
• Artrite reumatoide crônica, doença renal crônica, distúrbios alimentares
• Tomar medicamentos corticosteroides (prednisona, metilprednisolona) todos os dias por mais de 3 meses ou tomar alguns anticonvulsivantes
• Hiperparatireoidismo
• Deficiência de vitamina D

Mulheres brancas, especialmente aquelas com histórico familiar de osteoporose, têm um risco maior do que a média de desenvolver osteoporose. Outros fatores de risco incluem:
• Ausência de períodos menstruais (amenorreia) por longos períodos de tempo
• Beber uma grande quantidade de álcool
• História familiar de osteoporose
• História de tratamento hormonal para câncer de próstata ou câncer de mama
• Baixo peso corporal
• Fumar
• Muito pouco cálcio na dieta

Sintomas
Não há sintomas nos estágios iniciais da doença.
Os sintomas que ocorrem no final da doença incluem:
• Dor ou sensibilidade óssea
• Fraturas com pouco ou nenhum trauma
• Perda de altura (até 6 polegadas) ao longo do tempo
• Dor lombar devido a fraturas dos ossos da coluna
• Dor no pescoço devido a fraturas dos ossos da coluna vertebral
• Postura curvada ou cifose, também chamada de "corcunda de viúva"

Sinais e testes
O teste de densidade mineral óssea (especificamente uma densitometria ou varredura DEXA) mede a quantidade de osso que você tem. Seu médico usa este teste para prever o risco de fraturas ósseas no futuro. Para obter informações sobre quando o teste deve ser feito, consulte o teste de densidade do osso.

Um tipo especial de TC de coluna que pode mostrar perda de densidade mineral óssea, a tomografia computadorizada quantitativa (QCT), pode ser usada em casos raros (9).

Em casos graves, uma radiografia da coluna ou do quadril pode mostrar fratura ou colapso dos ossos da coluna. No entanto, radiografias simples de ossos não são muito precisas para prever se alguém tem osteoporose.

Você pode precisar de outros exames de sangue e urina se sua osteoporose for causada por uma condição médica, e não simplesmente pela perda óssea normal observada com a idade avançada.

Tratamento
Os objetivos do tratamento da osteoporose são:
• Controle a dor da doença
• Diminua a velocidade ou pare a perda óssea
• Previna fraturas ósseas com medicamentos que fortalecem os ossos
• Minimize o risco de quedas que podem causar fraturas

Existem vários tratamentos diferentes para a osteoporose, incluindo mudanças no estilo de vida e uma variedade de medicamentos.
Os medicamentos são usados ​​para fortalecer os ossos quando:
• A osteoporose foi diagnosticada por um estudo de densidade óssea.
• Osteopenia (ossos finos, mas não osteoporose) foi diagnosticada por um estudo de densidade óssea, se ocorreu uma fratura óssea.

BISFOSFONATOS
Os bisfosfonatos são os principais medicamentos usados ​​para prevenir e tratar a osteoporose em mulheres na pós-menopausa.
• Os bisfosfonatos administrados por via oral incluem alendronato (Fosamax), ibandronato (Boniva) e risedronato (Actonel). A maioria é administrada por via oral, geralmente uma vez por semana ou uma vez por mês.
• Os bisfosfonatos administrados por uma veia (por via intravenosa) são administrados com menos frequência.

CALCITONINA
A calcitonina é um medicamento que diminui a taxa de perda óssea e alivia a dor óssea. Ele vem como um spray nasal ou injeção. Os principais efeitos colaterais são irritação nasal com a forma de spray e náusea com a forma injetável (10).
A calcitonina parece ser menos eficaz do que os bifosfonatos.

TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL
Estrogênios ou terapia de reposição hormonal (TRH) raramente são usados ​​para prevenir a osteoporose e não estão aprovados para tratar uma mulher que já foi diagnosticada com a doença.
Às vezes, se o estrogênio tiver ajudado a mulher e ela não puder tomar outras opções para prevenir ou tratar a osteoporose, o médico pode recomendar que ela continue usando a terapia hormonal. Se você está pensando em fazer terapia hormonal para prevenir a osteoporose, discuta os riscos com seu médico (11).

HORMÔNIO DA PARATIREÓIDE
O teriparatida (Forteo) foi aprovado para o tratamento de mulheres pós-menopáusicas com osteoporose grave e consideradas de alto risco de fraturas. O medicamento é administrado por meio de injeções diárias sob a pele. Você pode se aplicar as injeções em casa (12).

RALOXIFENE
Raloxifeno (Evista) é usado na prevenção e tratamento da osteoporose. O raloxifeno é semelhante ao tamoxifeno, medicamento contra o câncer de mama. O raloxifeno pode reduzir o risco de fraturas da coluna em quase 50%. No entanto, não parece prevenir outras fraturas, incluindo as do quadril. Pode ter efeitos protetores contra doenças cardíacas e câncer de mama, embora mais estudos sejam necessários (13).
O efeito secundário mais sério do raloxifeno é um risco muito pequeno de coágulos sanguíneos nas veias das pernas (trombose venosa profunda) ou nos pulmões (embolia pulmonar).

EXERCÍCIO
O exercício regular pode reduzir a probabilidade de fraturas ósseas em pessoas com osteoporose. Alguns dos exercícios recomendados incluem:
• Exercícios de levantamento de peso - caminhar, correr, jogar tênis, dançar
• Exercícios de resistência - pesos livres, aparelhos de musculação, faixas elásticas
• Exercícios de equilíbrio - tai chi, ioga
• Andar de bicicleta ergométrica
• Usando máquinas de remo
Evite qualquer exercício que apresente risco de queda ou exercícios de alto impacto que possam causar fraturas.

DIETA
Obtenha pelo menos 1.200 miligramas por dia de cálcio e 800 - 1.000 unidades internacionais de vitamina D3. A vitamina D ajuda seu corpo a absorver cálcio. Seu médico pode recomendar um suplemento para fornecer o cálcio e a vitamina D de que você precisa (14).

Siga uma dieta que forneça a quantidade adequada de cálcio, vitamina D e proteínas. Embora isso não vá parar completamente a perda óssea, vai garantir que um suprimento dos materiais que o corpo usa para formar e manter os ossos esteja disponível.
Alimentos ricos em cálcio incluem:
• Queijo
• Sorvete
• Vegetais com folhas verdes, como espinafre e couve
• Leite desnatado
• Salmão
• Sardinhas (com os ossos)
• Tofu
• Iogurte

PARE DE HÁBITOS NÃO SAUDÁVEIS
Pare de fumar, se você fuma. Limite também a ingestão de álcool. Muito álcool pode danificar seus ossos, além de colocá-lo em risco de cair e quebrar um osso.

EVITAR QUEDAS
É fundamental prevenir quedas. Evite medicamentos sedativos e remova os perigos domésticos para reduzir o risco de fraturas. Certifique-se de que sua visão é boa. Outras maneiras de evitar quedas incluem:
• Evitar andar sozinho em dias gelados
• Uso de barras na banheira, quando necessário
• Usar sapatos bem ajustados

MONITORAMENTO
Sua resposta ao tratamento pode ser monitorada com uma série de medições de densidade mineral óssea feitas a cada 1 - 2 anos (15).

Mulheres que tomam estrogênio devem fazer mamografias de rotina, exames pélvicos e exames de Papanicolaou.

CIRURGIAS RELACIONADAS
Não há cirurgias para o tratamento da osteoporose em si. No entanto, um procedimento chamado vertebroplastia pode ser usado para tratar qualquer pequena fratura na coluna vertebral devido à osteoporose. Também pode ajudar a prevenir a fratura de vértebras fracas, fortalecendo os ossos da coluna vertebral (16).

O procedimento envolve a injeção de uma cola de endurecimento rápido nas áreas fraturadas ou fracas. Um procedimento semelhante, chamado cifoplastia, usa balões para alargar os espaços que precisam da cola. (Os balões são removidos durante o procedimento.)

Expectativas (prognóstico)
Medicamentos para tratar a osteoporose podem ajudar a prevenir fraturas, mas as vértebras que já sofreram colapso não podem ser revertidas (17).
Algumas pessoas com osteoporose ficam gravemente incapacitadas como resultado de ossos enfraquecidos. As fraturas de quadril deixam cerca de metade dos pacientes incapazes de andar independentemente. Esta é uma das principais razões pelas quais as pessoas são admitidas em lares de idosos (18).
Embora a osteoporose seja debilitante, ela não afeta a expectativa de vida.

Complicações
• Fraturas por compressão da coluna
• Incapacidade causada por ossos gravemente enfraquecidos
• Fraturas de quadril e punho
• Perda da capacidade de andar devido a fraturas de quadril

Ligar para o seu médico
Ligue para o seu médico se tiver sintomas de osteoporose ou se quiser fazer um rastreamento para a doença.

Prevenção
O cálcio é essencial para construir e manter ossos saudáveis. A vitamina D também é necessária porque ajuda o corpo a absorver o cálcio. Seguir uma dieta saudável e bem balanceada pode ajudá-lo a obter esses e outros nutrientes importantes ao longo da vida. Construir ossos fortes durante a infância e a adolescência pode ser a melhor defesa contra o desenvolvimento de osteoporose mais tarde. A mulher média adquiriu 98% de sua massa esquelética aos 30 anos de idade (19).
Existem quatro etapas para prevenir a osteoporose. Nenhum passo sozinho é suficiente para prevenir a osteoporose.
• Faça uma dieta balanceada, rica em cálcio e vitamina D.
• Pratique exercícios de levantamento de peso.
• Adote um estilo de vida saudável sem fumar ou ingestão excessiva de álcool.
• Tome medicamentos para melhorar a densidade óssea quando apropriado.

A OMS define a osteoporose como uma redução acentuada da densidade óssea, para diferenciá-la da osteopenia que se refere à redução moderada da densidade óssea. Na osteoporose, a densidade óssea está mais de 2,5 desvios-padrão abaixo da média jovem normal (20).

Exames e Testes
• O médico geralmente começará com uma história cuidadosa para determinar se você tem osteoporose ou se você corre o risco de contrair a doença. Serão feitas várias perguntas sobre o estilo de vida e outras condições que você possa ter. O médico também perguntará se você tem histórico familiar de osteoporose ou histórico de fraturas ósseas anteriores. Freqüentemente, exames de sangue são usados ​​para medir o cálcio, o fósforo, a vitamina D, a testosterona e as funções da tireoide e dos rins.
• Com base em um exame médico, o médico pode recomendar um teste especializado denominado teste de densidade mineral óssea, que pode medir a densidade óssea em vários locais do corpo. Um teste de densidade mineral óssea pode detectar a osteoporose antes que ocorra uma fratura e pode prever futuras fraturas. Um teste de densidade mineral óssea também pode monitorar os efeitos do tratamento se os testes forem realizados com um ano ou mais de intervalo e pode ajudar a determinar a taxa de perda óssea (21).
• Várias máquinas diferentes medem a densidade óssea. Todos são indolores, não invasivos e seguros. Eles estão se tornando mais disponíveis. Em muitos centros de testes, você nem mesmo precisa colocar uma túnica de exame. As máquinas centrais podem medir a densidade no quadril, na coluna e no corpo total. As máquinas periféricas podem medir a densidade no dedo, punho, rótula, tíbia e calcanhar.
• O DXA (absortometria de raio-X de energia dupla) mede a densidade óssea da coluna, quadril ou corpo total. Com suas roupas, você simplesmente deita de costas com as pernas em um grande bloco. A máquina de raios-X move-se rapidamente sobre a parte inferior da coluna e a área do quadril.
• SXA (absorciometria de raio-X de energia única) é realizada com uma máquina de raio-X menor que mede a densidade óssea no calcanhar, tíbia e rótula. Algumas máquinas usam ondas de ultra-som pulsando através da água para medir a densidade óssea do calcanhar. Você coloca seu pé descalço em uma banheira de água e seu calcanhar se ajusta em um apoio para os pés conforme as ondas sonoras passam pelo seu tornozelo. Essa é uma maneira simples de selecionar um grande número de pessoas rapidamente. Você pode encontrar esse tipo de dispositivo de rastreamento em uma feira de saúde. A perda óssea no calcanhar pode significar perda óssea na coluna, no quadril ou em qualquer outra parte do corpo. Se perda óssea for encontrada neste teste, pode ser solicitado que você tenha o DXA para confirmar os resultados e obter uma medição melhor de sua densidade óssea (22).

O resultado da densidade mineral óssea é comparado a dois padrões, ou normas, conhecidos como "idade compatível" e "jovem normal". A leitura de correspondência por idade compara sua densidade mineral óssea com o que é esperado de alguém da sua idade, sexo e tamanho. A leitura normal do jovem compara sua densidade ao pico de densidade óssea ideal de um jovem adulto saudável do mesmo sexo. As informações de um teste de densidade mineral óssea permitem que o médico identifique sua posição em relação a outras pessoas da sua idade e aos adultos jovens (que se presume ser sua densidade óssea máxima). Pontuações significativamente mais baixas do que "jovem normal" indicam que você tem osteoporose e está em risco de fraturas ósseas. Os resultados também ajudarão o médico a decidir a melhor maneira de controlar a saúde óssea. Para pacientes com resultados limítrofes, um novo método especialmente útil para determinar a probabilidade de 10 anos de fratura óssea pode ser determinado usando um programa chamado FRAX. Esse método de cálculo está disponível online e leva em consideração todos os fatores de risco de um determinado indivíduo para determinar seu risco pessoal de fratura e, portanto, a necessidade de tratamento (23).

Triagem de Osteoporose
A absorciometria de raio-x de dupla energia (DEXA) examina todo o corpo e mede a DMO.A partir dos resultados, os médicos avaliam o risco de fratura no quadril, coluna e punho. DEXA produz uma imagem de alta resolução, resultando em uma medição de BMD precisa. O nível de radiação é baixo e o teste leva menos de 5 minutos. DEXA monitora efetivamente as mudanças na densidade óssea durante o tratamento.

A tomografia computadorizada quantitativa (QCT) mede a densidade óssea no quadril e na coluna e produz uma imagem tridimensional que mostra a densidade de volume real. QCT tem a capacidade de isolar uma área para teste. O nível de radiação no QCT é 10 vezes maior do que no DEXA (24).

O teste de densidade óssea periférica usa ultrassom para identificar a perda óssea em uma área localizada, como o calcanhar ou a mão.
A medição da DMO é dada como um T-score e um Z-score:
• Pontuação T: o desvio da densidade óssea média de adultos jovens saudáveis ​​do mesmo sexo e etnia
• Z-score: o desvio da densidade óssea média de adultos da mesma idade e sexo

A Organização Mundial da Saúde usa um T-score de 2,5 para definir a osteoporose. Um T-score entre -1 e -2,5 indica alguma perda óssea (osteopenia) e um risco de osteoporose. Cada desvio padrão abaixo do normal dobra o risco de fratura:
• -1 desvio padrão é igual a 2 vezes o risco de fratura
• -2 desvio padrão é igual a 4 vezes o risco de fratura
• -3 desvio padrão é igual a 8 vezes o risco de fratura

O escore Z é usado para classificar o tipo de osteoporose. Uma pontuação abaixo de 1,5 indica osteoporose primária, que está relacionada à idade. Uma pontuação de 1,5 ou mais indica osteoporose secundária, que está associada ao desequilíbrio da calcitonina, condições de má absorção (por exemplo, doença celíaca, fibrose cística, intolerância à lactose), abuso de álcool, tabagismo e o uso de certos medicamentos (25).

Os raios X só podem verificar perda óssea avançada, colapso vertebral e fraturas ósseas.

REVISÃO DE LITERATURA
A osteoporose é uma doença dos ossos que aumenta o risco de fratura. Na osteoporose, a densidade mineral óssea (DMO) é reduzida, a microarquitetura óssea está se deteriorando e a quantidade e variedade de proteínas no osso são alteradas. A osteoporose é definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma densidade mineral óssea que é 2,5 desvios padrão ou mais abaixo do pico médio de massa óssea (média de adultos jovens e saudáveis), conforme medido por DXA, o termo "osteoporose estabelecida" inclui a presença de uma fratura por fragilidade. A doença pode ser classificada como tipo 1 primária, tipo 2 primária ou secundária. A forma de osteoporose mais comum em mulheres após a menopausa é conhecida como osteoporose primária tipo 1 ou pós-menopausa. A osteoporose primária tipo 2 ou osteoporose senil ocorre após os 75 anos e é observada em mulheres e homens na proporção de 2: 1. Finalmente, a osteoporose secundária pode surgir em qualquer idade e afeta igualmente homens e mulheres. Esta forma de osteoporose resulta de problemas médicos ou doenças crônicas predisponentes, ou do uso prolongado de medicamentos como os glicocorticóides, quando a doença é chamada de osteoporose induzida por esteróides ou glicocorticóides (SIOP ou GIOP) (26).

Os riscos de osteoporose podem ser reduzidos com mudanças no estilo de vida e, às vezes, com medicamentos em pessoas com osteoporose; o tratamento pode envolver ambos. A mudança no estilo de vida inclui dieta e exercícios, e prevenção de quedas. A medicação inclui cálcio, vitamina D, bisfosfonatos e vários outros. Os conselhos de prevenção de quedas incluem exercícios para tonificar os músculos deambulatórios, exercícios de melhora da propriocepção e terapias de equilíbrio podem ser incluídos. O exercício, com seu efeito anabólico, pode ao mesmo tempo interromper ou reverter a osteoporose. A osteoporose é um componente da síndrome da fragilidade (27).

sinais e sintomas
A osteoporose em si não apresenta sintomas específicos e sua principal consequência é o aumento do risco de fraturas ósseas. As fraturas osteoporóticas são aquelas que ocorrem em situações em que pessoas saudáveis ​​normalmente não quebrariam um osso; portanto, são consideradas fraturas por fragilidade. As fraturas por fragilidade típicas ocorrem na coluna vertebral, costela, quadril e punho (28).

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Fraturas
Os sintomas de um colapso vertebral ("fratura por compressão") são dor súbita nas costas, frequentemente com dor radiculopática (dor aguda devido à compressão da raiz do nervo) e raramente com compressão da medula espinhal ou síndrome da cauda equina. Múltiplas fraturas vertebrais levam a uma postura curvada, perda de altura e dor crônica com redução resultante na mobilidade (29).

Fraturas dos ossos longos prejudicam agudamente a mobilidade e podem exigir cirurgia. A fratura do quadril, em particular, geralmente requer cirurgia imediata, pois há sérios riscos associados à fratura do quadril, como trombose venosa profunda e embolia pulmonar, e aumento da mortalidade (30). Calculadoras de risco de fratura avaliam o risco de fratura com base em vários critérios, incluindo DMO, idade, tabagismo, uso de álcool, peso e sexo. Calculadoras reconhecidas incluem FRAX e Dubbo.

Risco de quedas
O aumento do risco de queda associado ao envelhecimento leva a fraturas do punho, coluna e quadril. O risco de queda, por sua vez, é aumentado pela visão prejudicada devido a qualquer causa (por exemplo, glaucoma, degeneração macular), distúrbio de equilíbrio, distúrbios do movimento (por exemplo, doença de Parkinson), demência e sarcopenia (perda de músculo esquelético relacionada à idade). Colapso (perda transitória do tônus ​​postural com ou sem perda de consciência) leva a um risco significativo de quedas. As causas da síncope são múltiplas, mas podem incluir arritmias cardíacas (batimento cardíaco irregular), síncope vasovagal, hipotensão ortostática (queda anormal da pressão arterial ao ficar de pé up) e apreensões. A remoção de obstáculos e tapetes soltos no ambiente residencial pode reduzir substancialmente as quedas. Aqueles com quedas anteriores, bem como aqueles com um distúrbio da marcha ou do equilíbrio, estão em maior risco (31).

Fatores de risco
Os fatores de risco para fratura osteoporótica podem ser divididos entre não modificáveis ​​e (potencialmente) modificáveis. Além disso, existem doenças e distúrbios específicos em que a osteoporose é uma complicação reconhecida. O uso de medicamentos é teoricamente modificável, embora em muitos casos o uso de medicamentos que aumentem o risco de osteoporose seja inevitável. A cafeína não é um fator de risco para a osteoporose (32).

Não modificável
Os fatores de risco mais importantes para a osteoporose são a idade avançada (em homens e mulheres) e a deficiência de estrogênio no gênero feminino após a menopausa ou ooforectomia está correlacionada com uma rápida redução na densidade mineral óssea, enquanto nos homens uma diminuição nos níveis de testosterona é comparável (mas menos pronunciado) efeito. Embora a osteoporose ocorra em pessoas de todos os grupos étnicos, a ancestralidade europeia ou asiática predispõe à osteoporose. Aqueles com histórico familiar de fratura ou osteoporose correm um risco maior de a herdabilidade da fratura e a baixa densidade mineral óssea serem relativamente altas, variando de 25 a 80 por cento. Existem pelo menos 30 genes associados ao desenvolvimento da osteoporose. Aqueles que já tiveram uma fratura têm pelo menos duas vezes mais chances de ter outra fratura em comparação com alguém da mesma idade e sexo. A baixa estatura também é um fator de risco não modificável associado ao desenvolvimento de osteoporose (33).

Potencialmente modificável
• Excesso de álcool - pequenas quantidades de álcool não aumentam o risco de osteoporose e podem até ser benéficas, mas o consumo excessivo de álcool crônico (ingestão de álcool superior a 3 unidades / dia), especialmente em idades mais jovens, aumenta o risco significativamente.
• Deficiência de vitamina D - baixa circulação de vitamina D é comum entre os idosos em todo o mundo. A insuficiência leve de vitamina D está associada ao aumento da produção do hormônio da paratireóide (PTH). O PTH aumenta a reabsorção óssea, levando à perda óssea. Existe uma associação positiva entre os níveis séricos de 1,25-diidroxicolecalciferol e a densidade mineral óssea, enquanto o PTH está negativamente associado à densidade mineral óssea (34). Tabagismo - o tabagismo inibe a atividade dos osteoblastos e é um fator de risco independente para a osteoporose. Fumar também resulta em aumento da degradação do estrogênio exógeno, redução do peso corporal e menopausa precoce, todos contribuindo para diminuir a densidade mineral óssea.
• Desnutrição - a nutrição tem um papel importante e complexo na manutenção de uma boa estrutura óssea. Os fatores de risco identificados incluem baixo teor de cálcio e / ou fósforo, magnésio, zinco, boro, ferro, flúor, cobre, vitaminas A, K, E e C (e D onde a exposição da pele à luz solar fornece um suprimento inadequado). O excesso de sódio é um fator de risco. A alta acidez sangüínea pode estar relacionada à dieta e é um conhecido antagonista dos ossos. Alguns identificaram a baixa ingestão de proteínas como associada com menor pico de massa óssea durante a adolescência e menor densidade mineral óssea em populações idosas. Por outro lado, alguns identificaram a baixa ingestão de proteínas como um fator positivo, a proteína está entre as causas da acidez da dieta. O desequilíbrio de ômega 6 em gorduras poliinsaturadas ômega 3 é outro fator de risco identificado.
• Dieta rica em proteínas - Pesquisas descobriram uma associação entre dietas ricas em proteína animal e aumento da perda urinária de cálcio dos ossos (35).
• Baixo peso / inativo - a remodelação óssea ocorre em resposta ao estresse físico, e os exercícios com levantamento de peso podem aumentar o pico de massa óssea alcançado na adolescência. Em adultos, a atividade física ajuda a manter a massa óssea e pode aumentá-la em 1 ou 2%. Por outro lado, a inatividade física pode levar a uma perda óssea significativa. (A incidência de osteoporose é menor em pessoas com sobrepeso.)
• Excesso de atividade física - o exercício excessivo pode causar danos constantes aos ossos, o que pode causar exaustão das estruturas, conforme descrito acima. Existem numerosos exemplos de corredores de maratona que desenvolveram osteoporose severa mais tarde na vida. Nas mulheres, os exercícios pesados ​​podem levar à diminuição dos níveis de estrogênio, o que predispõe à osteoporose. Além disso, o treinamento intensivo sem aumento da nutrição compensatória adequada aumenta o risco (36).
• Metais pesados ​​- foi estabelecida uma forte associação entre cádmio, chumbo e doenças ósseas. A exposição a baixos níveis de cádmio está associada a uma perda aumentada de densidade mineral óssea prontamente em ambos os sexos, causando dor e aumento do risco de fraturas, especialmente em idosos e em mulheres. Maior exposição ao cádmio resulta em osteomalácia (amolecimento do osso).
• Refrigerantes - alguns estudos indicam que os refrigerantes (muitos dos quais contêm ácido fosfórico) podem aumentar o risco de osteoporose. Outros sugerem que os refrigerantes podem deslocar as bebidas que contêm cálcio da dieta, em vez de causar diretamente a osteoporose.

Doenças e distúrbios
Muitas doenças e distúrbios têm sido associados à osteoporose. Para alguns, o mecanismo subjacente que influencia o metabolismo ósseo é direto, enquanto para outros as causas são múltiplas ou desconhecidas (37).

• Em geral, a imobilização causa perda óssea (seguindo a regra “use ou perca”). Por exemplo, a osteoporose localizada pode ocorrer após a imobilização prolongada de um membro fraturado em um gesso. Isso também é mais comum em pacientes ativos com alta remodelação óssea (por exemplo, atletas). Outros exemplos incluem perda óssea durante voos espaciais ou em pessoas acamadas ou que usam cadeiras de rodas por vários motivos (38).
• Estados hipogonadais podem causar osteoporose secundária. Estes incluem síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter, síndrome de Kallmann, anorexia nervosa, andropausa, amenorréia hipotalâmica ou hiperprolactinemia. Nas mulheres, o efeito do hipogonadismo é mediado pela deficiência de estrogênio. Pode aparecer como menopausa precoce (& lt45 anos) ou amenorréia prolongada na pré-menopausa (& gt1 ano). Uma bilateralooforectomia (remoção cirúrgica dos ovários) ou uma insuficiência ovariana prematura causam uma produção deficiente de estrogênio. Nos homens, a deficiência de testosterona é a causa (por exemplo, andropausa ou após a remoção cirúrgica dos testículos) (39).
• Os distúrbios endócrinos que podem induzir a perda óssea incluem síndrome de Cushing, hiperparatireoidismo, tireotoxicose, hipotireoidismo, diabetes mellitus tipo 1 e 2, acromegalia e insuficiência adrenal. Na gravidez e na lactação, pode haver uma perda óssea reversível.
• A desnutrição, nutrição parenteral e má absorção podem levar à osteoporose. Os distúrbios nutricionais e gastrointestinais que podem predispor à osteoporose incluem doença celíaca, doença de Crohn, intolerância à lactose, cirurgia (após gastrectomia, cirurgia de ponte de safena ou ressecção intestinal) e doença hepática grave (especialmente cirrose biliar primária). Pacientes com bulimia também podem desenvolver osteoporose. Aqueles com uma ingestão adequada de cálcio podem desenvolver osteoporose devido à incapacidade de absorver cálcio e / ou vitamina D. Outros micronutrientes, como vitamina K ou deficiência de vitamina B12, também podem contribuir.
• Pacientes com doenças reumatológicas como artrite reumatoide, espondilite anquilosante, lúpus eritematoso sistêmico e artrite idiopática juvenil poliarticular apresentam risco aumentado de osteoporose, seja como parte de sua doença ou por causa de outros fatores de risco (notavelmente terapia com corticosteroides). Doenças sistêmicas como amiloidose e sarcoidose também podem causar osteoporose.
• A insuficiência renal pode levar à osteodistrofia (40). Os distúrbios hematológicos ligados à osteoporose são mieloma múltiplo e outras gamopatias monoclonais, linfoma e leucemia, mastocitose, hemofilia, doença falciforme e talassemia.
• Vários distúrbios hereditários foram associados à osteoporose. Estes incluem osteogênese imperfeita, síndrome de Marfan, hemocromatose, hipofosfatasia, doenças de armazenamento de glicogênio, homocistinúria, síndrome de Ehlers-Danlos, porfiria, síndrome de Menkes, epidermólise bolhosa e doença de Gaucher.
• Pessoas com escoliose de causa desconhecida também apresentam maior risco de osteoporose. A perda óssea pode ser uma característica da síndrome de dor regional complexa. Também é mais frequente em pessoas com doença de Parkinson e doença pulmonar obstrutiva crônica (41).

Medicamento
• Certos medicamentos têm sido associados a um aumento no risco de osteoporose, apenas esteroides e anticonvulsivantes são classicamente associados, mas as evidências estão surgindo em relação a outros medicamentos.
• A osteoporose induzida por esteróides (SIOP) surge devido ao uso de glicocorticóides - análogo à síndrome de Cushing e envolvendo principalmente o esqueleto axial. O medicamento de prescrição de glicocorticóides sintéticos, prednisona, é o principal candidato após ingestão prolongada. Algumas diretrizes profissionais recomendam a profilaxia em pacientes que tomam o equivalente a mais de 30 mg de hidrocortisona (7,5 mg de prednisolona), especialmente quando isso é superior a três meses. O uso em dias alternados pode não prevenir esta complicação.
• Barbitúricos, fenitoína e alguns outros antiepilépticos indutores de enzimas - provavelmente aceleram o metabolismo da vitamina D (42). A reposição excessiva de L-tiroxina pode contribuir para a osteoporose, de forma semelhante à tireotoxicose. Isso pode ser relevante no hipotireoidismo subclínico.
• Vários medicamentos induzem hipogonadismo, por exemplo, inibidores da aromatase usados ​​no câncer de mama, metotrexato e outros medicamentos antimetabolitos, progesterona de depósito e agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina.
• Anticoagulantes - o uso prolongado de heparina está associado a uma diminuição da densidade óssea, e a varfarina (e cumarinas relacionadas) foi associada a um risco aumentado de fratura osteoporótica no uso prolongado.
• Inibidores da bomba de prótons - esses medicamentos inibem a produção de ácido estomacal - acredita-se que isso interfira na absorção de cálcio. A ligação crônica ao fosfato também pode ocorrer com antiácidos contendo alumínio.
• Tiazolidinedionas (usadas para diabetes) - rosiglitazona e possivelmente pioglitazona, inibidores de PPARγ, foram associados a um risco aumentado de osteoporose e fratura.
• A terapia crônica com lítio foi associada à osteoporose (43).

Osteoclasto, com osso abaixo dele, apresentando características distintivas típicas: uma grande célula com múltiplos núcleos e um citosol "espumoso".

O mecanismo subjacente em todos os casos de osteoporose é um desequilíbrio entre a reabsorção e a formação óssea. No osso normal, há uma remodelação constante da matriz do osso. Até 10% de toda a massa óssea pode estar em remodelação a qualquer momento. O processo ocorre em unidades multicelulares ósseas (BMUs), conforme descrito pela primeira vez por Frost em 1963. O osso é reabsorvido por células osteoclásticas (que derivam da medula óssea), após o que um novo osso é depositado pelas células osteoblásticas (44).

Os três principais mecanismos pelos quais a osteoporose se desenvolve são um pico de massa óssea inadequado (o esqueleto desenvolve massa e força insuficientes durante o crescimento), reabsorção óssea excessiva e formação inadequada de novo osso durante a remodelação. Uma interação desses três mecanismos está por trás do desenvolvimento do tecido ósseo frágil. Fatores hormonais determinam fortemente a taxa de reabsorção óssea - a falta de estrogênio (por exemplo, como resultado da menopausa) aumenta a reabsorção óssea, bem como diminui a deposição de novo osso que normalmente ocorre em ossos que suportam peso. A quantidade de estrogênio necessária para suprimir esse processo é menor do que a normalmente necessária para estimular o útero e a glândula mamária. A forma α do receptor de estrogênio parece ser a mais importante na regulação da renovação óssea. [8] Além do estrogênio, o metabolismo do cálcio desempenha um papel significativo na renovação óssea, e a deficiência de cálcio e vitamina D leva à deposição óssea prejudicada, as glândulas paratireoides reagem aos baixos níveis de cálcio secretando o hormônio da paratireóide (paratormônio, PTH), que aumenta a reabsorção óssea para garantir cálcio suficiente no sangue. O papel da calcitonina, um hormônio gerado pela tireoide que aumenta a deposição óssea, é menos claro e provavelmente não tão significativo quanto o do PTH (45).

Osteoblastos, vários exibindo um aparato de Golgi proeminente, sintetizando ativamente o osteóide contendo dois osteócitos.

A ativação dos osteoclastos é regulada por vários sinais moleculares, dos quais o RANKL (receptor ativador do fator nuclear κB ligante) é um dos mais bem estudados. Esta molécula é produzida por osteoblastos e outras células (por exemplo, linfócitos) e estimula RANK (receptor ativador do fator nuclear κB). A osteoprotegerina (OPG) se liga a RANKL antes de ter a oportunidade de se ligar a RANK e, portanto, suprime sua capacidade de aumentar a reabsorção óssea. RANKL, RANK e OPG estão intimamente relacionados ao fator de necrose tumoral e seus receptores. O papel da via de sinalização wnt é reconhecido, mas menos bem compreendido. Acredita-se que a produção local de eicosanóides e interleucinas participe da regulação da renovação óssea, e o excesso ou a produção reduzida desses mediadores podem estar na base do desenvolvimento da osteoporose (46).

O osso trabecular (ou osso esponjoso) é o osso esponjoso nas extremidades dos ossos longos e vértebras. O osso cortical é a camada externa dura dos ossos e o meio dos ossos longos. Como os osteoblastos e osteoclastos habitam a superfície dos ossos, o osso trabecular é mais ativo, mais sujeito à renovação óssea, à remodelação. Não apenas a densidade óssea diminui, mas a microarquitetura óssea é interrompida. As espículas mais fracas do osso trabecular se quebram ("microfissuras") e são substituídas por osso mais fraco. Os locais de fratura osteoporótica mais comuns, o punho, o quadril e a coluna vertebral, têm uma relação osso trabecular relativamente alta para osso cortical. Essas áreas dependem do osso trabecular para obter força e, portanto, a remodelação intensa faz com que essas áreas se degenerem mais quando a remodelação é desequilibrada. Por volta dos 30-35 anos, começa a perda óssea esponjosa ou trabecular. As mulheres podem perder até 50%, enquanto os homens perdem cerca de 30%.

Múltiplas fraturas osteoporóticas em cunha demonstradas em uma radiografia lateral da coluna toraco-lombar

O diagnóstico da osteoporose pode ser feito por meio da radiografia convencional e pela medição da densidade mineral óssea (DMO). O método mais popular de medir a DMO é a absorciometria de raio-x de energia dupla (DXA ou DEXA). Além da detecção de DMO anormal, o diagnóstico de osteoporose requer investigações sobre as causas subjacentes potencialmente modificáveis, o que pode ser feito com exames de sangue. Dependendo da probabilidade de um problema subjacente, podem ser realizadas investigações para câncer com metástase óssea, mieloma múltiplo, doença de Cushing e outras causas mencionadas (47).

Radiografia convencional
A radiografia convencional é útil, por si só e em conjunto com a TC ou RNM, para detectar complicações da osteopenia (redução da massa óssea pré-osteoporose), como fraturas para diagnóstico diferencial de osteopenia ou para exames de acompanhamento em ambientes clínicos específicos, como como calcificações de tecidos moles, hiperparatireoidismo secundário ou osteomalacia na osteodistrofia renal. No entanto, a radiografia é relativamente insensível à detecção de doença precoce e requer uma quantidade substancial de perda óssea (cerca de 30%) para ser aparente nas imagens de raios-X (48).

As principais características radiográficas da osteoporose generalizada são afinamento cortical e aumento da radioluscência. As complicações frequentes da osteoporose são fraturas vertebrais para as quais a radiografia da coluna pode ajudar consideravelmente no diagnóstico e acompanhamento. Medidas de altura vertebral podem ser feitas objetivamente usando raios-x de filme simples usando vários métodos, como perda de altura juntamente com redução de área, particularmente ao olhar para deformidade vertical em T4-L4, ou determinando um índice de fratura da coluna vertebral que leva em consideração o número de vértebras envolvidas. O envolvimento de múltiplos corpos vertebrais leva à cifose da coluna torácica, óbvia para o clínico como "corcunda de viúva".

Regra de decisão clínica
Uma série de regras de decisão clínica foram criadas para prever o risco de fraturas osteoporóticas. O escore QFracture foi desenvolvido em 2009 e é baseado na idade, IMC, tabagismo, uso de álcool, artrite reumatóide, doença cardiovascular, diabetes tipo 2, asma, uso de antidepressivos tricíclicos ou corticosteroides, doença hepática e histórico de quedas em homens . Em mulheres com terapia de reposição hormonal, a história dos pais de osteoporose, má absorção gastrointestinal e sintomas da menopausa também são levados em consideração. Um site está disponível para ajudar a aplicar essa pontuação (49).

Absortometria de raio-X de dupla energia
A absortometria radiológica de dupla energia (DXA, anteriormente DEXA) é considerada o padrão ouro para o diagnóstico de osteoporose. A osteoporose é diagnosticada quando a densidade mineral óssea é menor ou igual a 2,5 desvios-padrão abaixo da população de referência de um adulto jovem. Isso é traduzido como um T-score. A Organização Mundial da Saúde estabeleceu as seguintes diretrizes de diagnóstico:
• T-score -1,0 ou maior é "normal"
• T-score entre -1,0 e -2,5 é "baixa massa óssea" (ou "osteopenia")
• T-score -2,5 ou abaixo é osteoporose
Quando também ocorreu uma fratura osteoporótica (também denominada "fratura por baixo trauma" ou "fratura por fragilidade"), definida como aquela que ocorre como resultado de uma queda de uma altura em pé, o termo osteoporose "severa ou estabelecida" é usado (50).

A Sociedade Internacional de Densitometria Clínica considera que o diagnóstico de osteoporose em homens com menos de 50 anos não deve ser feito apenas com base em critérios densitométricos. Ele também afirma que para mulheres na pré-menopausa, os escores Z (comparação com a faixa etária ao invés do pico de massa óssea) ao invés dos escores T devem ser usados, e que o diagnóstico de osteoporose em tais mulheres também não deve ser feito com base de critérios densitométricos apenas.

Outras ferramentas de medição
A TC quantitativa difere de DXA porque fornece estimativas separadas de BMD para osso trabecular e cortical e relata densidade mineral volumétrica precisa em mg / cm3 em vez do escore Z relativo de BMD. Entre as vantagens do QCT: pode ser realizado em locais axiais e periféricos, é sensível a mudanças ao longo do tempo, pode analisar uma região de qualquer tamanho ou forma, exclui tecidos irrelevantes, como gordura, músculo e ar, e não requer conhecimento do subpopulação do paciente para criar um escore clínico (por exemplo, o escore Z de todas as mulheres de uma certa idade). Entre as desvantagens do QCT: requer uma alta dose de radiação, os tomógrafos são grandes e caros e, como sua prática é menos padronizada que a DMO, seus resultados são mais dependentes do operador. O QCT periférico foi introduzido para melhorar as limitações do DXA e do QCT (51).

O ultrassom quantitativo tem muitas vantagens na avaliação da osteoporose. A modalidade é pequena, nenhuma radiação ionizante está envolvida, as medições podem ser feitas de forma rápida e fácil e o custo do dispositivo é baixo em comparação com os dispositivos DXA e QCT. O calcâneo é o sítio esquelético mais comum para avaliação ultrassonográfica quantitativa porque tem uma alta porcentagem de osso trabecular que é substituído com mais frequência do que o osso cortical, fornecendo evidências precoces de alteração metabólica. Além disso, o calcâneo é bastante plano e paralelo, reduzindo os erros de reposicionamento. O método pode ser aplicado a crianças, recém-nascidos e bebês prematuros, bem como a adultos. Uma vez que ferramentas de microimagem para examinar aspectos específicos da qualidade óssea são desenvolvidas, espera-se que o ultrassom quantitativo seja cada vez mais usado na prática clínica (52).

Triagem
A Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA (USPSTF) recomendou em 2002 que todas as mulheres com 65 anos de idade ou mais deveriam ser rastreadas com densitometria óssea. A Força-Tarefa recomenda a triagem de mulheres de qualquer idade com fatores de risco aumentados que as colocam em risco equivalente a 65 anos sem fatores de risco adicionais. O melhor fator de risco para indicar risco aumentado é o peso corporal mais baixo (peso & lt 70 kg), com menos evidência de tabagismo ou história familiar. Não havia evidências suficientes para fazer recomendações sobre os intervalos ideais para a triagem repetida e a idade apropriada para interromper a triagem. As regras de predição clínica estão disponíveis para orientar a seleção de mulheres com idades entre 60 e 64 anos para triagem. O Instrumento de Avaliação de Risco de Osteoporose (ORAI) pode ser a estratégia mais sensível (53).

Em relação ao rastreamento de homens, um estudo de análise de custo sugere que o rastreamento pode ser "custo-efetivo para homens com fratura prévia autorreferida começando aos 65 anos e para homens com 80 anos ou mais sem fratura prévia". Também é custo-efetivo o rastreamento de homens adultos de meia-idade para detectar qualquer diminuição significativa nos níveis de testosterona, digamos, abaixo de 300 (54).

Prevenção
Os métodos para prevenir a osteoporose incluem mudanças no estilo de vida. No entanto, existem medicamentos que também podem ser usados ​​para a prevenção. Como um conceito diferente, existem as órteses para osteoporose que ajudam a prevenir fraturas da coluna e apoiam a construção dos músculos. A prevenção de quedas pode ajudar a prevenir complicações da osteoporose (55).

Estilo de vida
A prevenção do estilo de vida da osteoporose é, em muitos aspectos, inversões de fatores de risco potencialmente modificáveis. Como o tabagismo e o consumo de álcool inseguro têm sido associados à osteoporose, a cessação do tabagismo e a moderação do consumo de álcool são comumente recomendados na prevenção da osteoporose. Muitos outros fatores de risco, alguns modificáveis ​​e outros não modificáveis, como os genéticos, podem estar envolvidos na osteoporose.

Exercício
Alcançar um pico de massa óssea mais alto por meio de exercícios e nutrição adequada durante a adolescência é importante para a prevenção da osteoporose. O exercício e a nutrição durante o resto da vida atrasam a degeneração óssea. Correr, caminhar ou subir escadas com 70-90% do esforço máximo três vezes por semana, junto com 1.500 mg de cálcio por dia, aumentou a densidade óssea da coluna lombar (inferior) em 5% ao longo de nove meses. Indivíduos já diagnosticados com osteopenia ou osteoporose devem discutir seu programa de exercícios com seu médico para evitar fraturas (56).

Nutrição
A nutrição adequada inclui uma dieta suficiente em cálcio e vitamina D. Os pacientes em risco de osteoporose (por exemplo, uso de esteróides) são geralmente tratados com suplementos de vitamina D e cálcio e, frequentemente, com bifosfonatos. A suplementação de vitamina D por si só não previne fraturas e sempre precisa ser combinada com cálcio. Os suplementos de cálcio vêm em duas formas: carbonato de cálcio e citrato de cálcio. Devido ao seu custo mais baixo, o carbonato de cálcio costuma ser a primeira escolha, mas deve ser ingerido com alimentos para maximizar a absorção. O citrato de cálcio é mais caro, mas é melhor absorvido do que o carbonato de cálcio e pode ser tomado sem comida. Além disso, os pacientes que estão tomando inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores H2 não absorvem bem o carbonato de cálcio. O citrato de cálcio é o suplemento de escolha nessa população. Doença inrenal, formas mais ativas de vitamina D, como colecalciferol ou (1,25-diidroxicolecalciferol ou calcitriol que é a principal forma biologicamente ativa de vitamina D) são usadas, pois o rim não pode gerar adequadamente calcitriol a partir de calcidiol (25-hidroxicolecalciferol) que é a forma de armazenamento da vitamina D. Em ensaios de vitamina D, a vitamina D2 (ergocalitrol) não é medida com precisão, portanto, a vitamina D3 (colecalciferol) é recomendada para suplementação (57).

A alta ingestão de proteína na dieta aumenta a excreção de cálcio na urina e tem sido associada a um risco aumentado de fraturas em estudos de pesquisa. Outras investigações mostraram que a proteína é necessária para a absorção de cálcio, mas que o consumo excessivo de proteína inibe esse processo. Nenhum ensaio de intervenção foi realizado com proteína dietética na prevenção e tratamento da osteoporose.

Medicamento
Assim como no tratamento, o bifosfonato pode ser usado em casos de risco muito alto. Outros medicamentos prescritos para a prevenção da osteoporose incluem raloxifeno, um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM).

A terapia de reposição de estrogênio continua sendo um bom tratamento para a prevenção da osteoporose, mas, no momento, não é recomendada, a menos que também haja outras indicações para seu uso. Há incertezas e controvérsias sobre se o estrogênio deve ser recomendado para mulheres na primeira década após a menopausa.

Demonstrou-se que a testosterona em homens hipogonadais melhora a quantidade e a qualidade óssea, mas, até 2008, não há estudos sobre os efeitos nas fraturas ou em homens com nível normal de testosterona (58).

Tratamento
Existem vários medicamentos usados ​​para tratar a osteoporose, dependendo do sexo. Os próprios medicamentos podem ser classificados como antirreabsortivos ou agentes anabólicos ósseos. Os agentes antirreabsortivos atuam principalmente reduzindo a reabsorção óssea, enquanto os agentes anabólicos ósseos constroem o osso em vez de inibir a reabsorção. Mudanças no estilo de vida são um aspecto importante do tratamento. Um grande problema é obter adesão a longo prazo à terapia de pacientes com osteoporose. Cinqüenta por cento dos pacientes não tomam seus medicamentos e a maioria interrompe em 1 ano.

Agentes antirreabsortivos
• Bisfosfonatos
Os bisfosfonatos são as principais medidas farmacológicas de tratamento. No entanto, novas drogas surgiram na década de 1990, como a teriparatida e o ranelato de estrôncio.

Na osteoporose confirmada, os medicamentos com bisfosfonatos são o tratamento de primeira linha em mulheres. Os bifosfonatos mais frequentemente prescritos são atualmente alendronato de sódio (Fosamax) 10 mg por dia ou 70 mg uma vez por semana, risedronato (Actonel) 5 mg por dia ou 35 mg uma vez por semana e / ou ibandronato (Boniva) uma vez por mês (59) .

Um estudo apoiado pelo fabricante de 2007 sugeriu que em pacientes que sofreram uma fratura de quadril de baixo impacto, a infusão anual de 5 mg de ácido zoledrônico reduziu o risco de qualquer fratura em 35% (de 13,9 para 8,6%), o risco de fratura vertebral de 3,8% para 1,7 % e risco de fratura não vertebral de 10,7% a 7,6%. Este estudo também encontrou um benefício de mortalidade: após 1,9 anos, 9,6% do grupo de estudo (em oposição a 13,3% do grupo de controle) morreram de qualquer causa, indicando um benefício de mortalidade de 28%. Atualmente, não há estudos que examinem a eficácia ou os efeitos colaterais do ácido zoledrônico após o período de três anos.

Os bifosfonatos orais são relativamente mal absorvidos e, portanto, devem ser tomados com o estômago vazio, sem comida ou bebida nos próximos 30 minutos. Eles estão associados à inflamação do esôfago (esofagite) e, portanto, às vezes são mal tolerados. A administração semanal ou mensal (dependendo da preparação) diminui a probabilidade de esofagite e agora é o padrão. Embora a dosagem intermitente com as formulações intravenosas como o zolendronato (ácido zoledrônico) evite problemas de tolerância oral, esses agentes estão implicados em taxas mais altas em uma doença óssea rara, mas grave, chamada osteonecrose da mandíbula. Por esta razão, a terapia com bifosfonatos orais provavelmente é a preferida, e os médicos agora recomendam que qualquer trabalho odontológico corretivo seja feito antes do início do tratamento (60).

Análogos de estrogênio
A terapia de reposição de estrogênio continua sendo um bom tratamento para a prevenção da osteoporose, mas, no momento, não é recomendada, a menos que também haja outras indicações para seu uso. Há incertezas e controvérsias sobre se o estrogênio deve ser recomendado para mulheres na primeira década após a menopausa.

Demonstrou-se que a testosterona em homens hipogonadais melhora a quantidade e a qualidade óssea, mas, até 2008, não há estudos sobre os efeitos em fraturas ou em homens com nível normal de testosterona.

Raloxifeno
Os moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs) são uma classe de medicamentos que atuam nos receptores de estrogênio em todo o corpo de maneira seletiva. Normalmente, a densidade mineral óssea (DMO) é rigidamente regulada por um equilíbrio entre a atividade dos osteoblastos e osteoclastos no osso trabecular. O estrogênio tem um papel importante na regulação do equilíbrio formação-reabsorção óssea, pois estimula a atividade dos osteoblastos. Alguns SERMs, como o raloxifeno, atuam no osso retardando a reabsorção óssea pelos osteoclastos. O raloxifeno tem a vantagem adicional de reduzir o risco de câncer de mama invasivo. Os SERMs têm se mostrado eficazes em ensaios clínicos.

Calcitonina
A calcitonina atua inibindo diretamente a atividade dos osteoclastos através do receptor de calcitonina. Receptores de calcitonina foram identificados na superfície dos osteoclastos. A calcitonina induz diretamente a inibição da reabsorção óssea osteoclástica por afetar o citoesqueleto de actina, que é necessário para a atividade osteoclástica.

Agentes anabolizantes ósseos

Teriparatida
Recentemente, a teriparatida (Forteo, resíduos do hormônio da paratireóide recombinante 1–34) demonstrou ser eficaz na osteoporose. Atua como o hormônio da paratireóide e estimula os osteoblastos, aumentando sua atividade. É usado principalmente para pacientes com osteoporose estabelecida (que já fraturaram), apresentam DMO particularmente baixa ou vários fatores de risco para fratura ou não toleram os bifosfonatos orais. É administrado como uma injeção diária com a utilização de um dispositivo de injeção do tipo caneta. Em alguns países, a teriparatida está licenciada para ser usada para tratamento apenas se os bifosfonatos falharem ou forem contra-indicados. (Nos EUA, essa restrição não foi imposta pelo FDA.) Pacientes com radioterapia anterior, ou doença de Paget, ou pacientes jovens, devem evitar este medicamento.

Sais de cálcio
Os sais de cálcio vêm como formulações insolúveis e solúveis em água. O carbonato de cálcio é o principal fármaco insolúvel em água, enquanto o citrato de cálcio, o lactato e o gluconato são solúveis em água. A absorção do carbonato de cálcio é melhorada em condições ácidas, enquanto os sais solúveis em água são relativamente afetados pelas condições ácidas.

Fluoreto de Sódio
O tratamento com fluoreto de sódio em pacientes com osteoporose demonstrou causar alterações esqueléticas, como densidade óssea pronunciada com aumento do número e espessura das trabéculas, espessamento cortical e obliteração parcial do espaço medular.
Outros agentes

Inibidores RANKL
Denosumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano que imita a atividade da osteoprotegerina. Liga-se ao RANKL, evitando assim a interação do RANKL com o RANK e reduzindo a sua reabsorção óssea. Foi aprovado para uso no tratamento da osteoporose pela Comissão Europeia em 28 de maio de 2010 e pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos em 2 de junho de 2010.

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Ranelato de estrôncio
O ranelato de estrôncio oral é um tratamento oral alternativo, pertencente a uma classe de medicamentos chamados "agentes ósseos de dupla ação" (DABAs) por seu fabricante. Tem eficácia comprovada, principalmente na prevenção de fraturas vertebrais. Em experimentos de laboratório, o ranelato de estrôncio foi observado para estimular a proliferação de osteoblastos, bem como inibir a proliferação de osteoclastos.

O ranelato de estrôncio é tomado como uma suspensão oral de 2 g por dia e é licenciado para o tratamento da osteoporose para prevenir fraturas vertebrais e de quadril. O ranelato de estrôncio tem efeitos colaterais benéficos sobre os bifosfonatos, pois não causa nenhuma forma de efeito colateral do trato gastrointestinal superior, que é a causa mais comum para a retirada de medicamentos na osteoporose. Em estudos, observou-se um pequeno aumento no risco de tromboembolismo venoso, cuja causa não foi determinada. Isso sugere que pode ser menos adequado em pacientes com risco de trombose por diferentes razões. A absorção de estrôncio (mais pesado) no lugar do cálcio na matriz óssea resulta em um aumento substancial e desproporcional na densidade mineral óssea medida na varredura DXA, tornando o acompanhamento posterior da densidade óssea por este método mais difícil de interpretar para pacientes tratados com estrôncio. Um algoritmo de correção foi desenvolvido.

Embora o ranelato de estrôncio seja eficaz, ele ainda não foi aprovado para uso nos Estados Unidos. No entanto, o citrato de estrôncio está disponível nos Estados Unidos por vários fabricantes de vitaminas bem conhecidos. A maioria dos pesquisadores acredita que o estrôncio é seguro e eficaz, independentemente da forma como é usado. A forma ranelada é simplesmente um dispositivo inventado pela empresa francesa Servier para que eles pudessem patentear sua versão do estrôncio.

O estrôncio, não importa a forma, deve ser solúvel em água e ionizado no ácido estomacal. O estrôncio é então ligado às proteínas para transporte do trato intestinal para a corrente sanguínea. Ao contrário de drogas como o alendronato de sódio (Fosamax), o estrôncio não inibe a reciclagem óssea e, de fato, pode produzir ossos mais fortes. Estudos demonstraram que após cinco anos o alendronato pode até causar perda óssea, enquanto o estrôncio continua a construir ossos durante o uso ao longo da vida.

O estrôncio não deve ser tomado com alimentos ou preparações que contenham cálcio, pois o cálcio compete com o estrôncio durante a ingestão. No entanto, é essencial que cálcio, magnésio e vitamina D em quantidades terapêuticas sejam ingeridos diariamente, mas não ao mesmo tempo que o estrôncio. O estrôncio deve ser tomado com o estômago vazio à noite.

Cálcio
O cálcio é necessário para apoiar o crescimento ósseo, a consolidação óssea e manter a resistência óssea e é um aspecto do tratamento para a osteoporose. As recomendações para a ingestão de cálcio variam dependendo do país e da idade para indivíduos com maior risco de osteoporose (após os cinquenta anos de idade), a quantidade recomendada pelas agências de saúde dos EUA é de 1.200 mg por dia. Os suplementos de cálcio podem ser usados ​​para aumentar a ingestão alimentar e a absorção é otimizada pela ingestão de várias doses pequenas (500 mg ou menos) ao longo do dia. O papel do cálcio na prevenção e tratamento da osteoporose não é claro - algumas populações com ingestão extremamente baixa de cálcio também apresentam taxas extremamente baixas de fratura óssea, e outras com altas taxas de ingestão de cálcio através do leite e produtos lácteos têm taxas mais altas de fratura óssea. Outros fatores, como ingestão de proteínas, sal e vitamina D, exercícios e exposição à luz solar, podem influenciar a mineralização óssea, tornando a ingestão de cálcio um fator entre muitos no desenvolvimento da osteoporose. No relatório da OMS (Organização Mundial da Saúde) de 2007, por ser consumido por uma carga ácida com os alimentos, o cálcio influencia a osteoporose.

Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados envolvendo cálcio e cálcio mais vitamina D apoiou o uso de altos níveis de cálcio (1.200 mg ou mais) e vitamina D (800 UI ou mais), embora os resultados variassem dependendo de qual medida foi usada para avaliar saúde óssea (taxas de fratura versus taxas de perda óssea). A meta-análise, junto com outro estudo, também apoiou resultados muito melhores para pacientes com alta adesão ao protocolo de tratamento. Em contraste, apesar de relatos anteriores de melhora da lipoproteína de alta densidade (HDL, "colesterol bom") na suplementação de cálcio, um possível aumento na taxa de infarto do miocárdio (ataque cardíaco) foi encontrado em um estudo na Nova Zelândia no qual 1471 mulheres participaram. Se confirmado, isso indicaria que a suplementação de cálcio em mulheres com baixo risco de fratura pode causar mais danos do que benefícios.

Vitamina D
Vários estudos mostraram que uma alta ingestão de vitamina D reduz as fraturas em idosos, a Women's Health Initiative descobriu que, embora o cálcio mais vitamina D aumentasse a densidade óssea em 1%, não afetou a fratura de quadril. Ele aumentou a formação de cálculos renais em 17%. Este estudo foi criticado por usar uma dose inadequada de vitamina D (400 U) e por permitir que o braço de controle recebesse vitamina D.

Exercício
Vários estudos demonstraram que aeróbica, sustentação de peso e exercícios de resistência podem manter ou aumentar a DMO em mulheres na pós-menopausa. Muitos pesquisadores tentaram identificar quais tipos de exercício são mais eficazes para melhorar a DMO e outras métricas de qualidade óssea; no entanto, os resultados têm variado. O projeto BEST (treinamento de força de estrogênio ósseo) da Universidade do Arizona identificou seis exercícios de treinamento de peso específicos que produziram as maiores melhorias na DMO. Este projeto sugere agachamento, prensa militar, puxada para baixo, leg press, extensão das costas e remo sentado, com três sessões de treinamento de peso por semana com duas séries de cada exercício, alternando entre moderado (6-8 repetições a 70% de 1 repetição máxima) e pesado (4-6 repetições a 80% de 1 repetição máxima). Um ano de exercícios regulares de salto parece aumentar a DMO e o momento de inércia da tíbia proximal em mulheres pós-menopáusicas normais. Caminhada em esteira, treinamento de ginástica, passos, salto, resistência e exercícios de força resultaram em aumentos significativos da DMO L2-L4 em mulheres pós-menopáusicas osteopênicas. O treinamento de força provocou melhorias especificamente no rádio distal e na DMO do quadril. O exercício combinado com outros tratamentos farmacológicos, como a terapia de reposição hormonal (TRH), demonstrou aumentar a DMO mais do que a TRH isolada.

Os benefícios adicionais para pacientes com osteoporose, além do aumento da DMO, incluem melhorias no equilíbrio, marcha e uma redução no risco de quedas (61).

Prognóstico
Embora os pacientes com osteoporose tenham uma taxa de mortalidade elevada devido às complicações da fratura, raramente é letal (62).

As fraturas do quadril podem levar à diminuição da mobilidade e um risco adicional de inúmeras complicações (como trombose venosa profunda e / ou embolia pulmonar, pneumonia). A taxa de mortalidade em 6 meses após a fratura de quadril é de aproximadamente 13,5%, e uma proporção substancial (quase 13%) das pessoas que sofreram fratura de quadril precisam de assistência total para se mobilizar após uma fratura de quadril (63).

As fraturas vertebrais, embora tenham um impacto menor na mortalidade, podem levar a fortes dores crônicas de origem neurogênica, que podem ser de difícil controle, assim como deformidades. Embora raras, múltiplas fraturas vertebrais podem levar a uma curvatura tão severa (cifose) que a pressão resultante nos órgãos internos pode prejudicar a capacidade de respirar (64).

Além do risco de morte e outras complicações, as fraturas osteoporóticas estão associadas a uma redução da qualidade de vida relacionada à saúde (65).

Epidemiologia
A osteoporose é uma grande ameaça à saúde pública que atinge 55% dos americanos com 50 anos ou mais. Destes, aproximadamente 80% são mulheres. Estima-se que 1 em cada 3 mulheres e 1 em 12 homens com mais de 50 anos em todo o mundo têm osteoporose. É responsável por milhões de fraturas anualmente, principalmente envolvendo as vértebras lombares, quadril e punho. Fraturas por fragilidade das costelas também são comuns em homens (66).

Fraturas de quadril
Artigo principal: fraturas de quadril

As fraturas de quadril são responsáveis ​​pelas consequências mais graves da osteoporose. Nos Estados Unidos, mais de 250.000 fraturas de quadril anualmente são atribuíveis à osteoporose. Estima-se que uma mulher branca de 50 anos tem um risco de fratura do fêmur proximal de 17,5% ao longo da vida. A incidência de fraturas de quadril aumenta a cada década, da sexta à nona, tanto para mulheres quanto para homens em todas as populações. A maior incidência é encontrada entre homens e mulheres com 80 anos ou mais (67).

Fraturas vertebrais
Entre 35-50% de todas as mulheres com mais de 50 anos tiveram pelo menos uma fratura vertebral. Nos Estados Unidos, 700.000 fraturas vertebrais ocorrem anualmente, mas apenas cerca de um terço são reconhecidas. Em uma série de 9.704 mulheres com idade média de 68,8 estudadas por 15 anos, 324 já haviam sofrido uma fratura vertebral no início do estudo 18,2% desenvolveram uma fratura vertebral, mas esse risco aumentou para 41,4% em mulheres que tiveram uma fratura vertebral anterior (68).

Pulso
Nos Estados Unidos, 250.000 fraturas de punho anualmente são atribuíveis à osteoporose. As fraturas do pulso são o terceiro tipo mais comum de fraturas osteoporóticas. O risco ao longo da vida de sofrer uma fratura de Colles é de cerca de 16% para mulheres brancas. Quando as mulheres chegam aos 70 anos, cerca de 20% já tiveram pelo menos uma fratura no punho (69).

Fraturas de costelas
Fraturas por fragilidade das costelas são comuns em homens a partir dos 35 anos. Isso costuma ser esquecido como sinais de osteoporose, pois esses homens costumam ser fisicamente ativos e sofrer fraturas durante a atividade física. Um exemplo seria o resultado de uma queda durante o esqui aquático ou jet ski. No entanto, um teste rápido do nível de testosterona do indivíduo após o diagnóstico da fratura revelará prontamente se aquele indivíduo pode estar em risco (70).

História
A ligação entre as reduções na densidade óssea relacionadas à idade e o risco de fratura remonta pelo menos a Astley Cooper, e o termo "osteoporose" e o reconhecimento de sua aparência patológica são geralmente atribuídos ao patologista francês Jean Lobstein. O endocrinologista americano Fuller Albright relacionou a osteoporose com o estado de pós-menopausa. Os bisfosponatos, que revolucionaram o tratamento da osteoporose, foram descobertos na década de 1960 (71).

Consciência
Várias organizações foram estabelecidas para aumentar a conscientização sobre a osteoporose.

A National Osteoporosis Society, fundada em 1986, é uma instituição de caridade do Reino Unido dedicada a melhorar o diagnóstico, a prevenção e o tratamento da osteoporose.

A Fundação Nacional de Osteoporose (sediada em Washington, DC, EUA) busca prevenir a osteoporose e fraturas relacionadas, promover a saúde óssea ao longo da vida, ajudar a melhorar a vida das pessoas afetadas pela osteoporose e encontrar a cura por meio de programas de conscientização, defesa do público e educação e pesquisa profissional em saúde (72).

A International Osteoporosis Foundation (IOF) (com sede em Nyon, Suíça) funciona como uma aliança global de pacientes, sociedades médicas e de pesquisa, cientistas, profissionais de saúde e empresas internacionais preocupadas com a saúde óssea (73).

A Sociedade de Pesquisa Ortopédica (sediada em Rosemont, IL, EUA) é uma sociedade de pesquisa e desenvolvimento profissional que tem enfatizado a pesquisa, o tratamento e a prevenção da osteoporose por muitos anos.

Objetivo e escopo
Objetivo é compreender a interação entre o Receptor Sensor de Cálcio e os ácidos ranálicos e gerar um modelo 3D tridimensional do Receptor Sensor de Cálcio baseado na estrutura cristalina da cadeia A 2E4U, com o auxílio dos métodos de mecânica molecular e dinâmica molecular , o escopo é mostrar a interação da proteína, do ligante ieCalcium Sensing Receptor e dos ácidos ranálicos.

Conseqüentemente, os ácidos ranálicos podem tornar a droga mais eficiente do que permeável.

Materiais e métodos de amp

Software e servidores

O BLAST procura alinhamentos de sequência de alta pontuação entre a sequência de consulta e as sequências no banco de dados usando uma abordagem heurística que se aproxima do algoritmo Smith-Waterman. A abordagem exaustiva de Smith-Waterman é muito lenta para pesquisar grandes bancos de dados genômicos como o GenBank. Portanto, o algoritmo BLAST usa uma abordagem heurística que é um pouco menos precisa do que Smith-Waterman, mas mais de 50 vezes mais rápida. A velocidade e a precisão relativamente boa do BLAST são as principais inovações técnicas dos programas BLAST e, sem dúvida, por que a ferramenta é a ferramenta de pesquisa de bioinformática mais popular

O BLAST é na verdade uma família de programas (todos incluídos no executável blastall). A seguir estão alguns dos programas, classificados principalmente em ordem de importância:

a) Nucleotídeo-nucleotídeo BLAST (blastn): Este programa, dada uma consulta de DNA, retorna as sequências de DNA mais semelhantes do banco de dados de DNA que o usuário especifica.

b) Proteína-proteína BLAST (blastp): Este programa, dada uma consulta de proteína, retorna as sequências de proteínas mais semelhantes do banco de dados de proteínas que o usuário especifica.

c) BLAST Iterativo de Posição Específica (PSI-BLAST): Um dos programas BLAST mais recentes, este programa é usado para encontrar parentes distantes de uma proteína. Primeiro, é criada uma lista de todas as proteínas intimamente relacionadas. Em seguida, essas proteínas são combinadas em um "perfil" que é uma espécie de sequência média. Uma consulta ao banco de dados de proteínas é então executada usando este perfil e um grupo maior de proteínas é encontrado. Este grupo maior é usado para construir outro perfil e o processo é repetido. Ao incluir proteínas relacionadas na pesquisa, o PSI-BLAST é muito mais sensível em identificar relações evolutivas distantes do que o BLAST proteína-proteína padrão.

d) Proteína de tradução de 6 quadros de nucleotídeos (blastx): Este programa compara os produtos de tradução conceitual de seis quadros de uma sequência de consulta de nucleotídeos (ambas as fitas) com um banco de dados de sequência de proteínas.

e) Tradução de 6 quadros de nucleotídeos - tradução de 6 quadros de nucleotídeos (tblastx): Este programa é o mais lento da família BLAST. Ele traduz a sequência de nucleotídeos da consulta em todos os seis quadros possíveis e a compara com as traduções de seis quadros de um banco de dados de sequência de nucleotídeos. O objetivo do tblastx é encontrar relações muito distantes entre as sequências de nucleotídeos.

f) Tradução de 6 quadros de proteína-nucleotídeo (tblastn): Este programa compara uma consulta de proteína com as traduções de 6 quadros de um banco de dados de sequência de nucleotídeos.

g) Grande número de sequências de consulta (megablast): Ao comparar um grande número de sequências de entrada por meio do BLAST de linha de comando, "megablast" é muito mais rápido do que executar o BLAST várias vezes. Basicamente, ele concatena muitas sequências de entrada para formar uma grande sequência antes de pesquisar no banco de dados BLAST e, em seguida, analisar os resultados da pesquisa para obter alinhamentos individuais e valores estatísticos ".

Modelagem de homologia
Todos os métodos de modelagem de homologia consistem nas seguintes quatro etapas:
(i) Seleção de modelo
(ii) Alinhamento do modelo de destino
(iii) Construção de modelo e
(iv) Avaliação.

Essas etapas podem ser repetidas iterativamente, até que uma estrutura de modelo satisfatória seja alcançada. Diversas técnicas diferentes para construção de modelos foram desenvolvidas. A abordagem do servidor SWISS-MODEL pode ser descrita como a montagem de fragmentos rígidos é resumida brevemente.

Seleção de modelo
A biblioteca de modelos de servidor SWISS-MODEL Ex: PDB é extraída do PDB. A fim de permitir um fluxo de trabalho estável e automatizado do servidor, os arquivos de coordenadas PDB são divididos em cadeias de proteínas individuais e entradas não confiáveis, por exemplo, modelos teóricos e estruturas de baixa qualidade fornecendo apenas coordenadas C, são removidos. Informações adicionais úteis para a seleção do modelo são reunidas e adicionadas ao cabeçalho do arquivo, por exemplo, estrutura quaternária provável, indicadores de qualidade como energia empírica do campo de força ou ANOLEA médias pontuações de potencial de força. Para selecionar modelos para uma determinada proteína, as sequências da biblioteca de estrutura de modelo são pesquisadas. Se esses modelos cobrirem regiões distintas da sequência de destino, o processo de modelagem será dividido em lotes independentes separados.

Alinhamento
Até cinco estruturas de modelo por lote são sobrepostas usando um algoritmo de mínimos quadrados iterativo. Um alinhamento estrutural é gerado após a remoção de modelos incompatíveis, ou seja, omitindo estruturas com desvios quadrados médios de raiz C elevados para o primeiro modelo. Um alinhamento local de pares da sequência alvo para as estruturas do modelo principal é calculado, seguido por uma etapa heurística para melhorar o alinhamento para fins de modelagem. A colocação de inserções e exclusões é otimizada considerando o contexto da estrutura do modelo. Em particular, os resíduos isolados no alinhamento ("ilhas") são movidos para os flancos para facilitar o processo de construção do circuito.

Construção de maquete
Para gerar o núcleo do modelo, as posições dos átomos do backbone da estrutura do modelo são calculadas em média. Os modelos são, portanto, ponderados por sua semelhança de sequência com a sequência alvo, enquanto as posições de átomo significativamente divergentes são excluídas. As coordenadas do modelo não podem ser usadas para modelar regiões de inserções ou exclusões no alinhamento do modelo de destino. Para gerar essas partes, um conjunto de fragmentos compatível com as hastes vizinhas é construído usando a programação de espaço de restrição (CSP). O melhor loop é selecionado usando um esquema de pontuação, que é responsável pela energia do campo de força, impedimento estérico e interações favoráveis, como a formação de ligações de hidrogênio. Se nenhum loop adequado pode ser identificado, os resíduos de flanqueamento são incluídos no fragmento reconstruído para permitir mais flexibilidade. Nos casos em que CSP não fornece uma solução satisfatória e para loops acima de 10 resíduos, uma biblioteca de loop derivada de estruturas experimentais é pesquisada para encontrar fragmentos de loop compatíveis.

Modelagem de cadeia lateral
A reconstrução das cadeias laterais do modelo é baseada nas posições ponderadas dos resíduos correspondentes nas estruturas do modelo. Começando com resíduos conservados, as cadeias laterais do modelo são construídas substituindo isoestericamente as cadeias laterais da estrutura do modelo. Possíveis conformações de cadeia lateral são selecionadas de uma biblioteca de rotâmero dependente de backbone, que foi construída cuidadosamente levando em consideração a qualidade das estruturas de origem. Uma função de pontuação avaliando interações favoráveis ​​(ligações de hidrogênio, pontes dissulfeto) e contatos próximos desfavoravelmente é aplicada para selecionar a conformação mais provável.

Verificar 3D
O Verify3D Structure Evaluation Server é uma ferramenta desenvolvida para auxiliar no refinamento de estruturas cristalográficas. Ele fornecerá uma análise visual da qualidade de uma estrutura de cristal putativa para uma proteína. O Verify3D espera que esta estrutura cristalina seja enviada no formato PDB. O Verify3D funciona melhor em proteínas com pelo menos 100 resíduos.

Conspiração de Ramachandran
Um gráfico de Ramachandran desenvolvido por G.N.Ramachandran é uma maneira de visualizar ângulos diédricos φ contra ψ de resíduos de aminoácidos na estrutura da proteína. Ele mostra as possíveis conformações dos ângulos φ e ψ para um gráfico de dispersão do polipeptídeo A, mostrando a disposição dos ângulos de torção φ e ψ da coluna vertebral para cada resíduo em uma proteína ou conjunto de proteínas. Certas combinações de ângulos φ e ψ são preferidas fortemente, são relatadas em uma série de resíduos e esses padrões são facilmente detectados.

A glicina tem um átomo de hidrogênio, em vez de um grupo metil na posição β. Portanto, é menos restrito e isso é aparente no lote de Ramachandran para Glycine, para o qual a área permitida é consideravelmente maior. Em contraste, o gráfico de Ramachandran para Proline mostra apenas um número muito limitado de combinações possíveis de ψ e φ. Uma vez que o comprimento e os ângulos das ligações são bastante invariáveis ​​nas estruturas conhecidas das proteínas, a chave para o enovelamento das proteínas está nos ângulos de torção da espinha dorsal. A qualidade das estruturas, e das estatísticas de plotagem de Ramachandran em particular, foi notavelmente melhorada, preservando a concordância com as restrições experimentais e as pontuações de compatibilidade acima de zero.

Minimização de energia
Desvios na geometria da estrutura da proteína, que foram introduzidos pelo algoritmo de modelagem ao juntar fragmentos rígidos, são regularizados na última etapa de modelagem por minimização de energia de descida mais íngreme usando o pacote de simulação de dinâmica molecular NAMD / VMD. Os campos de força empíricos são úteis para detectar partes do modelo com erros conformacionais. Métodos de minimização de energia ou dinâmica molecular em geral não são capazes de melhorar a precisão dos modelos, e são usados ​​no SWISS-MODEL apenas para regularizar a estrutura. No entanto, a aplicação bem-sucedida da dinâmica molecular restrita para melhorar os modelos de homologia foi relatada recentemente para alguns casos de teste. Para derivar regras mais gerais de engajamento da dinâmica molecular, mais experimentos sistemáticos devem ser conduzidos.

As quatro etapas de modelagem - sobreposição de modelo, alinhamento de modelo de destino, construção de modelo e minimização de energia - devem ser implementadas no programa.

CASTp
O Atlas computadorizado de topografia de superfície de proteínas (CASTp) fornece um recurso online para localizar, delinear e medir regiões côncavas de superfície em estruturas tridimensionais de proteínas. Isso inclui bolsas localizadas nas superfícies das proteínas e espaços vazios enterrados no interior das proteínas. A medição inclui a área e o volume da bolsa ou vazio por modelo de superfície acessível a solvente (superfície de Richards) e por modelo de superfície molecular (superfície de Connolly), todos calculados analiticamente. CASTp pode ser usado para estudar características de superfície e regiões funcionais de proteínas. CASTp inclui uma interface gráfica de usuário, visualização interativa flexível, bem como cálculo imediato para estruturas carregadas pelo usuário.

ChemSketch
ACD / ChemSketch é um pacote de software integrado da Advanced Chemistry Development Inc. para desenhar estruturas químicas, reações, diagramas esquemáticos e projetar outros relatórios e apresentações relacionados à química. Modo de estrutura para desenhar estruturas químicas e calcular suas propriedades.

Docking
Os estudos de docking são técnicas computacionais para a exploração dos possíveis modos de ligação de um substrato a um determinado receptor, enzima ou outro local de ligação. Os estudos de docking tornaram-se quase indispensáveis ​​para o estudo das estruturas e interações macromoleculares. A construção de um modelo mecânico requer paciência e resistência heróicas para completar uma estrutura que pode conter vários milhares de átomos, enquanto a computação gráfica pode ser construída e exibida em segundos. A modelagem macromolecular por estudos de docking fornece uma visão mais detalhada possível da interação droga-receptor e criou uma nova abordagem racional para o design de drogas, onde a estrutura da droga é projetada com base em seu ajuste a estruturas tridimensionais do local do receptor, em vez de por analogia a outros estruturas ativas de ligações aleatórias.

Metodologia
Construção de modelo 3D
O modelo inicial do receptor de detecção de cálcio (CASR) foi construído usando métodos de modelagem de homologia e o software MODELLER, um programa para modelagem de estrutura proteica comparativa, satisfazendo de forma otimizada as restrições espaciais derivadas do alinhamento e expressas como funções de densidade de probabilidade (pdfs) para as características restritas . Os pdfs restringem as distâncias Cα-Cα, distâncias N-O da cadeia principal, ângulos diédricos da cadeia principal e da cadeia lateral. O modelo 3D de uma proteína é obtido pela otimização da pdf molecular de modo que o modelo viole as restrições de entrada o menos possível. A pdf molecular é derivada como uma combinação de pdfs que restringem as características espaciais individuais de toda a molécula.

O procedimento de otimização é um método de função alvo variável que aplica o algoritmo de gradientes conjugados a posições de todos os átomos que não sejam de hidrogênio. A sequência de consulta do Homo sapiens foi enviada ao servidor de pesca de domínio casr. O domínio previsto foi pesquisado para descobrir a estrutura da proteína relacionada a ser usada como um modelo pelo programa BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) contra PDB (Protein Databank). A sequência que mostrou identidade máxima com pontuação alta e menos valor e foi alinhada e foi usada como uma estrutura de referência para construir um modelo 3D para o receptor de detecção de cálcio. A sequência do receptor de detecção de cálcio (Q2F3K4) foi obtida do NCBI.

As coordenadas para as regiões estruturalmente conservadas (SCRs) para o receptor de detecção de cálcio foram atribuídas a partir do modelo usando alinhamento de sequência múltipla, com base no algoritmo Needleman-Wunsch. A estrutura com a função objetivo do modelador mínimo, obtida do modelador, foi melhorada por métodos de dinâmica molecular e equilíbrio usando o software NAMD 2.5 usando o campo de força CHARMM27 para lipídios e proteínas juntamente com o modelo TIP3P para água. A energia da estrutura foi minimizada com 1, 00, 00 etapas. Um corte de 12 Å (função de comutação começando em 10 Å) para interações de van der Waals foi assumido. Nenhuma condição de limite periódica foi incluída neste estudo. Foi utilizado um intervalo de tempo de integração de 2 fs, permitindo que um algoritmo de passo de tempo múltiplo seja empregado no qual as interações envolvendo ligações covalentes foram calculadas a cada passo de tempo, as interações não ligadas de curto alcance foram computadas a cada dois intervalos de tempo e as forças eletrostáticas de longo alcance foram calculados a cada quatro etapas de tempo.

A lista de pares da interação não ligada foi recalculada a cada dez intervalos de tempo com uma distância da lista de pares de 13,5 Å. As interações não ligadas de curto alcance foram definidas como van der Waals e interações eletrostáticas entre partículas dentro de 12 Å. Uma função de suavização foi empregada para as interações de van der Waals a uma distância de 10 Å. CHARMM27 [parâmetros de campo de força foram usados ​​em todas as simulações neste estudo. O sistema equilibrado foi simulado para 1 ps com uma restrição de 500 kcal / mol / Å2 no esqueleto da proteína sob pressão constante de 1 atm e temperatura constante de 310 K (NPT) e o coeficiente de amortecimento de Langevin foi ajustado para 5 ps, a menos que indicado de outra forma. Por fim, a estrutura com menor energia e baixo RMSD (Root Mean Square Deviation) foi utilizada para estudos posteriores. Nesta etapa, a qualidade do modelo inicial foi aprimorada. A estrutura final obtida foi analisada pelo mapa de Ramachandran usando PROCHECK (Programas para verificar a Qualidade Estereoquímica de Estruturas de Proteínas) e o perfil do ambiente usando gráfico ERRAT (servidor de Avaliação de Estrutura). Este modelo foi utilizado para a identificação do sítio ativo e para docking do substrato com a enzima.

Identificação de site ativo
O local ativo do receptor de detecção de cálcio foi identificado usando o servidor CASTp. Um novo programa, CASTp, para localizar e medir automaticamente bolsas e cavidades de proteínas, é baseado em métodos precisos de geometria computacional, incluindo forma alfa e teoria de fluxo discreto. CASTp identifica e mede bolsas e aberturas de boca de bolsa, bem como cavidades. O programa especifica os átomos que revestem as bolsas, as aberturas das bolsas e as cavidades enterradas, o volume e a área das bolsas e cavidades e a área e a circunferência das aberturas da boca.

Método de encaixe
O docking foi realizado usando o software GOLD (Genetic Optimization of Ligand Docking) baseado em algoritmo genético (GA). Este método permite flexibilidade parcial da proteína e flexibilidade total do ligante. Os compostos são ancorados no sítio ativo do CASR. A interação desses compostos com os resíduos do sítio ativo são exaustivamente estudados usando cálculos de mecânica molecular. Os parâmetros usados ​​para GA foram tamanho da população (100), pressão de seleção (1,1), número de operações (10.000), número de ilhas (1) e tamanho do nicho (2). Os parâmetros do operador para crossover, mutação e migração foram definidos para 100, 100 e 10, respectivamente. Valores de corte padrão de 3,0 A ° (dH-X) para ligações de hidrogênio e 6,0 A ° para vanderwaals foram empregados. Durante o encaixe, a velocidade do algoritmo padrão foi selecionada e o local de ligação do ligante na alfa glucosidase foi definido dentro de um raio de 10 A ° com o centróide como átomo CE de PHE220. O número de poses para cada inibidor foi definido como 100, e o término antecipado foi permitido se as três conformações de ligação superior de um ligante estivessem dentro de 1,5A ° RMSD. Após o docking, as poses de ligação individuais de cada ligante foram observadas e suas interações com a proteína foram estudadas. A conformação melhor e mais energeticamente favorável de cada ligante foi selecionada.

Função de fitness Gold Score:
Gold Score desempenha uma função de pontuação baseada no campo de força e é composto de quatro componentes: 1. Energia da ligação de hidrogênio do ligante da proteína (ligação H externa) 2. Energia do Vander Waals do ligante da proteína (vdw externo) 3. Energia interna do Vander Waals do ligante (vdw interno) 4. Energia da ligação de hidrogênio intramolecular do ligante (ligação H- interna). A pontuação de vdw externa é multiplicada por um fator de 1,375 quando a pontuação de aptidão total é calculada. Esta é uma correção empírica para encorajar o contato hidrofóbico proteína-ligante. A função de aptidão foi otimizada para a previsão das posições de ligação do ligante.

GoldScore = S (hb_ext) + S (vdw_ext) + S (hb_int) + S (vdw_int)
Onde S (hb_ext) é a pontuação da ligação de hidrogênio da proteína-ligante, S (vdw_ext) é a pontuação da proteína-ligante van der Waals, S (hb_int) é a pontuação da ligação de hidrogênio intramolecular no ligante e S (vdw_int) é a pontuação da cepa intramolecular no ligante.

Resultados e discussão
Modelagem de Homologia da Proteína CASR (Q2F3K4)
Um alto nível de identidade de sequência deve garantir um alinhamento mais preciso entre a sequência de destino e a estrutura do modelo. Nos resultados da pesquisa BLAST contra PDB, apenas uma proteína de referência 2E4Uchin A tem um alto nível de identidade de sequência e a identidade da proteína de referência com a proteína CASR é de 31%. As regiões estruturalmente conservadas (SCRs) para o modelo e o modelo foram determinadas pela sobreposição das duas estruturas e alinhamento de sequência múltipla.

Fig. 1: Resultado de explosão com um modelo semelhante tendo 31% de identidade com CASR.

A estrutura estável da proteína 2E4Uchin A obtida é mostrada na Fig. 2.

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No estudo a seguir, escolhemos 2E4Uchin A como uma estrutura de referência para modelar o domínio Q2F3K4. Coordenadas da proteína de referência (2E4Uchin A) para os SCRs, regiões estruturalmente variáveis ​​(SVRs), terminais N e terminais C foram atribuídos à sequência alvo com base na satisfação das restrições espaciais.

Fig 3: alinhamento de CASR com o modelo 2E4Uchin A.

No modelador, obteremos um PDB de 20, dos quais selecionamos o mínimo de energia. A unidade de energia será em quilo joule. Todas as cadeias laterais da proteína modelo foram definidas por rotâmeros. A estrutura estável final da proteína do receptor de detecção de cálcio obtida é mostrada na Fig. 4.

Fig 4: Estrutura 3D do CASR gerado pelo Modeller9V8

Com a ajuda de SPDBV, é evidente que a proteína do receptor de detecção de cálcio tem 10 hélices e 8 folhas e é mostrado na Fig. 6.

Fig 6: Proteína com hélices e folhas

A estrutura de menor energia com baixo RMSD (Root Mean Square Deviation) que foi obtida pelo NAMD está na molécula de água (TIP3).

Fig 7: CASR com molécula de água.

Gráfico RMSD de CASR após minimização de energia.

A estrutura final foi posteriormente verificada pelo gráfico Verify 3D e os resultados foram mostrados na Figura 8. As pontuações gerais indicam um ambiente de proteína aceitável.

Figura 8: Os resultados verificados dos perfis 3D da pontuação de qualidade geral do modelo do receptor de detecção de cálcio indicam que os resíduos estão razoavelmente dobrados.

Validação de Protien
Após o processo de refinamento, a validação do modelo foi realizada usando cálculos de plotagem de Ramachandran computados com o programa PROCHECK. As distribuições π e ψ dos gráficos de Ramachandran de resíduos não glicina e não prolina estão resumidas na Tabela 1. No total, 70,6% dos resíduos do receptor de detecção de cálcio estavam nas regiões favorecidas e permitidas. O fator G PROCHECK geral do receptor de detecção de cálcio (Q2F3K4) e o perfil do ambiente verify3D eram bons.

Figura 9: Gráfico de Ramachandran

Superposição de 2E4Uchain A com proteína receptora de detecção de cálcio
A sobreposição estrutural do traço C do molde e do transdutor de sinal e ativador da transcrição 4 é mostrada na Figura. O desvio quadrático médio da raiz ponderada do traço C α entre o modelo e os modelos refinados finais 1.29Ao. Este modelo final refinado foi usado para a identificação do sítio ativo e para docking do substrato com a proteína Calcium Sensing Receptor.

Fig 10: Superimposição de CASR e 2E4Uchin A.

Identificação do local ativo da proteína do receptor de detecção de cálcio
Depois que o modelo final foi construído, os possíveis locais de ligação do receptor de detecção de cálcio foram pesquisados ​​com base na comparação estrutural do modelo e a construção do modelo e também com o servidor CASTp e foi mostrado na Figura 5. Uma vez que, o receptor de detecção de cálcio e o 2E4Uchin A são bem conservados em sequência e estrutura, sua função biológica deve ser idêntica. De fato, a partir da comparação estrutura-estrutura do modelo, o modelo refinado final da proteína do receptor de detecção de cálcio usando o programa SPDBV e foi mostrado na Figura 3. Verificou-se que as estruturas secundárias são altamente conservadas e os resíduos TYR3, ALA4, ILE23, SER80, GLN81, TYR82, GLY109, PRO110, ASP111, GLU113, ALA131, GLU133, ALA134, TRP135, ALA136, SER137, SER138, SER139, LE ILE141, ALA142, MET143, PRO144, GLN1454, PHE147, VAL150, GLY151, THR153, GLY155, LEU158, ALA168, GLY161, GLN162, ILE163, PHE166, ARG167, PHE169, LEU170, LYS171, LEU170, LYS171, LEU158, ALA168, LYS171 ALA184, GLU186, PHE187, TRP188, GLU189, GLU190, THR191, PHE192, ASN193, VAL206, ASP207, THR208, PHE209, LEU210, ARG211, GLY212, GLU214, GLU215, PH216E, GLY2, GLU215, PH216E208, SER2171, GLY217, LEU2171, SER2172, SER2172, SERGLY217, LEE2172, SER2172, SER2172172172, SÉR22172172172, LEU216, GLY2. THR281, CYS285, ALA286, ASP287, ILE288.

Figura 11: sítio ativo do CASR.

As moléculas de ligante (inibidor) usadas para estudos de docking
Ao modificar as moléculas de ligante, 15 inibidores são projetados e estão listados abaixo:

1. Estrutura do ranelato de estrôncio

Estrôncio de ácido 5- [bis (carboximetil) amino] -3- (carboximetil) -4-cianotiofeno-2-carboxílico

Resultado de ancoragem de ranelato de estrôncio

2. Estrutura do derivado 1 de ranelato de estrôncio

hidrato de ácido estrôncio5- [bis (carboximetil) amino] -3- (carboximetil) -4-cianotiofeno-2-carboxílico

Resultado de ancoragem do derivado 1 de ranelato de estrôncio

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Resultado de ancoragem do derivado de ranelato de estrôncio 7

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Resultado de ancoragem do derivado de ranelato de estrôncio 13

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Resultado de ancoragem do derivado de ranelato de estrôncio 14

Arquivo contendo uma lista da aptidão do indivíduo com melhor classificação para cada ligante encaixado no GOLD.

Mol No Fitness S (hb_ext) S (vdw_ext) S (hb_int) S (int)

1 32.38 12.98 21.65 0.00 -10.36

2 40.20 23.69 21.47 0.00 -13.01

3 39.42 11.80 29.35 0.00 -12.74

4 37.26 20.40 21.50 0.00 -12.70

5 46.68 26.00 21.66 0.00 -9.10

6 47.49 25.74 23.56 0.00 -10.65

7 44.65 25.00 22.70 0.00 -11.57

8 36.14 14.10 24.85 0.00 -12.13

9 33.66 13.35 24.21 0.00 -12.98

10 35.55 13.07 24.20 0.00 -10.80

11 46.36 26.00 23.03 0.00 -11.31

12 29.36 7.62 21.47 0.00 -7.77

13 43.26 25.88 20.70 0.00 -11.09

14 40.98 26.00 19.93 0.00 -12.43

15 45.84 25.03 23.57 0.00 -11.59

As propriedades químicas dessas estruturas são tabuladas da seguinte forma:

Peso da Fórmula

Refração molar cm 3

Índice de refração

Densidadeg / cm 3

Polarisability

72.34±0.4cm 3

1,695 ± 0,03g /cm 3

1,81 ± 0,1g /cm 3

28.68±0.510 24 cm 3

72.34±0.4cm 3

1,695 ± 0,03g /cm 3

1,81 ± 0,1g /cm 3

28.68±0.510 24 cm 3

72.34±0.4cm 3

1,695 ± 0,03g /cm 3

1,81 ± 0,1g /cm 3

28.68±0.510 24 cm 3

72.34±0.4cm 3

1,695 ± 0,03g /cm 3

1,81 ± 0,1g /cm 3

28.68±0.510 24 cm 3

70.69±0.4cm 3

1,649 ± 0,03g /cm 3

1,61 ± 0,1g /cm 3

28.02±0.510 24 cm 3

86.85±0.4cm 3

1,574 ± 0,03g /cm 3

1,46 ± 0,1g /cm 3

34.43±0.510 24 cm 3

Docking de inibidores com o sítio ativo do receptor de detecção de cálcio
O docking dos inibidores com o receptor de detecção de cálcio foi realizado usando o GOLD 3.0.1, que é baseado em algoritmo genético. Este programa gera um conjunto de diferentes orientações de corpo rígido (poses) para cada conformador composto dentro do bolso de ligação e, em seguida, passa cada molécula contra uma imagem negativa do local de ligação. As poses que colidem com este "mapa de relevo" são eliminadas. Poses que sobrevivem ao teste de resposta são então pontuadas e classificadas com uma função de forma gaussiana. Definimos o bolso de ligação usando a estrutura da proteína livre de ligante e uma caixa envolvendo o local de ligação. Esta caixa foi definida estendendo o tamanho de um ligando cocristalizado em 4 Å. Esta dimensão foi considerada aqui apropriada para permitir, por exemplo, compostos maiores do que os cocristalizados para caber no sítio de ligação. Uma pose exclusiva para cada um dos compostos com melhor pontuação foi salva para as etapas subsequentes. Os compostos usados ​​para docking foram convertidos em 3D com PRATA. A este conjunto foi adicionado o substrato correspondente à proteína modelada.

Conclusão
Neste trabalho, construímos um modelo 3D da proteína CASR, usando o software MODELLER, e obtivemos um modelo refinado após a minimização de energia. O modelo final refinado foi posteriormente avaliado pelo programa ERRAT e PROCHECK, e os resultados mostram que este modelo é confiável. A estrutura estável da proteína CASR é ainda usada para acoplamento com moléculas de ligante modificadas. Os resultados do docking indicam que os resíduos de aminoácidos conservados do receptor de detecção de cálcio desempenham um papel importante na manutenção de uma conformação funcional e estão diretamente envolvidos na ligação do substrato doador.A interação entre o domínio e os inibidores propostos neste estudo são úteis para a compreensão do mecanismo potencial do domínio e da ligação do inibidor. Como é bem conhecido, as ligações de hidrogênio desempenham um papel importante para a estrutura e função das moléculas biológicas. Neste estudo, foi verificado que, TYR3, ALA4, ILE23, SER80, GLN81, TYR82, GLY109, PRO110, ASP111, GLU113, ALA131, GLU133, ALA134, TRP135, ALA136, SER137, SER138, SER139, LEU140, ALALE14 MET143, PRO144, GLN1454, PHE147, VAL150, GLY151, THR153, GLY155, LEU158, ALA168, GLY161, GLN162, ILE163, PHE166, ARG167, PHE169, LEU170, LYS171, LEU158, ALA168, GLY161, GLN162, ILE163, PHE166, ARG167, PHE169, LEU170, LYS171, VAL171, SER184, PRO175, LYS173, GL184, SER184, PRO175, ALA183, SER184, PRO175, ALA183, PRO175, LYS4183, PRO175, LYS6185, PRO175, PROLA6LA, PLA185. PHE187, TRP188, GLU189, GLU190, THR191, PHE192, ASN193, VAL206, ASP207, THR208, PHE209, LEU210, ARG211, GLY212, GLU214, GLU215, SER216, GLY217, LEE209, LEU210, ARG211, GLY212, GLU214, GLU215, SER216, GLY217, ASP218, SER280, CY28E220, PH27E280, TH27E220, PH28E280, PH28E280, PH28E280, PH28E2801. ALA286, ASP287, ILE288 são importantes para a forte interação da ligação de hidrogênio com os inibidores. Até onde sabemos, VAL1, SER18, SER2, GLU241 são conservados neste domínio e podem ser importantes para a integridade estrutural ou para manter a hidrofobicidade da bolsa de ligação ao inibidor. A molécula StrontiumRanelate Derivative5 apresentou os melhores resultados de docking com a proteína alvo.

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Declaração
O autor declara que o trabalho apresentado nesta dissertação foi originalmente realizado por ele sob a supervisão e orientação geral de D. JAYASIMHA RAYALU, Diretor Administrativo, Akshaya Biological Corporation, Himayath Nagar, Hyderabad.


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